作為cb1拮抗劑的取代哌嗪的製作方法
2023-06-29 15:03:16 4
專利名稱：作為cb1拮抗劑的取代哌嗪的製作方法
作為CB1拮抗劑的取代哌嗪本申請是國際申請日為2005年12月I日、國際申請號為PCT/US2005/043281、進入國家階段的申請號為200580047747. I、發明名稱為「作為CBl拮抗劑的取代哌嗪」的PCT申請的分案申請。
背景技術：
CB1受體為腦中最豐富的神經調節受體之一，而且在 海馬體、皮質、小腦及基底核中以高含量表達(例如，Wilson等人，Science，2002，第296卷，678-682)。選擇性CB1受體拮抗劑，例如吡唑衍生物，如利莫那班(例如U. S. 6，432，984)可用於治療各種病症，如肥胖症與代謝綜合症(例如，Bensaid等人，Molecular Pharmacology, 2003,第63卷,第
4其月,第 908-914 頁；Trillou 等人，Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002，第 284 卷，R345-R353 ；Kirkham, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002,第284 卷,R343-R344)、神經發炎疾病(例如，Adam 等人，Expert Opin. Ther. Patents, 2002,第12卷，第10期，1475-1489 ;U. S. 6，642，258)、認知疾病與精神病(例如，Adam等人，Expert Opin. Ther. Pat. , 2002,第12卷,第1475-1489頁)、成癮(例如，戒菸;美國專利公開 2003/0087933)、腸胃疾病(例如，Lange 等人，J. Med. Chem. 2004，第 47 卷，627-643)及心血管病症(例如，Porter 等人，Pharmacology and Therapeutics, 2001,第 90 卷，45-60 ;Sanofi-Aventis Publication, Bear Stearns Conference, New York,2004年 9 月 14 天，第 19-24 頁)。然而，對於具較少副作用及改良效率的改良大麻素劑，特別是選擇性CB1受體拮抗齊U，仍存在需求。因此本發明的目的為提供可用於治療由CB1受體介導的疾病或病症的取代哌嗪。WO 95/25443、U.S. 5，464，788 及 U.S. 5，756，504 描述可用於治療不足月分娩、停
止分娩及痛經的N-芳基哌嗪化合物。然而，其中例示的N-芳基哌嗪在哌嗪環的I-及2-位均不具有芳基和/或雜芳基取代基。WO 01/02372和美國公開申請2003/0186960描述用於治療或預防伴隨神經疾病的神經損壞的環化胺基酸衍生物。然而，其中例示的3-芳基哌嗪2-酮在哌嗪環的I-及2-位均不具有芳基和/或雜芳基取代基。WO 96/01656描述可用於藥理篩選步驟的經放射線標記的取代哌嗪，包括經標記的N-芳基哌嗪。然而，其中例示的N-芳基哌嗪在哌嗪環的I-及2-位均不具有芳基和/或雜芳基取代基。U. S. 5, 780, 480描述可作為用於抑制纖維蛋白原結合血小板,及用於抑制血小板凝集的纖維蛋白原受體拮抗劑的N-芳基哌嗪。然而，其中例示的N-芳基哌嗪在哌嗪環的I-及2-位均不具有芳基和/或雜芳基取代基。WO 03/008559描述可用於治療病症或疾病的膽鹼同系物。然而，唯一例示的取代哌嗪衍生物為N-(2-羥基こ基)-N' -(2-吡啶基甲基)哌嗪。JP 3-200758、JP 4-26683及JP 4-364175描述通過使雙(2-羥基こ基)芳基胺與胺如苯胺反應製備的N，N' -ニ芳基哌嗪(即1，4-ニ芳基哌嗪)。然而，其並未例示1，2-二取代哌嗪。WO 97/22597描述各種作為用於治療速激肽所介導的疾病如哮喘、支氣管炎、鼻炎、咳嗽、咳痰等的速激肽拮抗劑的1，2，4_三取代哌嗪衍生物。然而，其中例示的1，2，4_三取代哌嗪衍生物在哌嗪環的I-及2-位均不具有芳基和/或雜芳基取代基。EP 0268222、WO 88/01131、U. S. 4，917，896 及 U. S. 5，073，544 描述用於增強活性劑通過皮膚滲透的含氮雜環己烷的組合物，其包括N-醯基與N，N' - 二醯基哌嗪。然而，其中例示的N-醯基或N，N' - 二醯基哌嗪在哌嗪環的I-及2-位均不具有芳基和/或雜芳基取代基。U. S. 6，528，529描述包括N，N' - 二取代哌嗪的化合物，其對毒蕈鹼性乙醯膽鹼受體是選擇性的，而且可用於治療諸如阿爾茨海默病的疾病。然而，其中例示的N，N' -二取代哌嗪在哌嗪環的I-及2-位均不具有芳基和/或雜芳基取代基。 NL 6603256描述各種生物活性哌嗪衍生物。然而，其中例示的哌嗪衍生物在哌嗪環的I-及2-位均不具有芳基和/或雜芳基取代基。Wikstrom 等人，J. Med. Chem. 2002，45，3280-3285 描述 1，2，3，4，10，14b-六氫-6-甲氧基-2-甲基二苯並[c，f]吡嗪[l，2-a]氮雜革。然而，其中所述的哌嗪中間體在哌嗪環的I-及2-位均不具有芳基和/或雜芳基取代基。發明概述在其許多具體實施方案中，本發明提供一種新穎種類的取代哌嗪化合物作為治療各種病症的選擇性CB1受體拮抗劑，所述病症包括但不限於代謝綜合症(例如，肥胖症、腰圍(waist circumference)、脂質(lipid profile)與胰島素敏感性)、神經發炎疾病、認知疾病、精神病、成癮行為、腸胃疾病及心血管病症。本發明的選擇性CB1受體拮抗劑為具有式(I)結構的哌嗪衍生物
權利要求
1. ー種式⑴化合物
2.根據權利要求I的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，其選自以下
3.或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。
4.選自下式的化合物
5.權利要求I的化合物，其選自以下
6.選自下式的化合物
7.—種組合物,其包含 至少一種權利要求I的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酯 '及 可藥用載體，和 任選的至少一種膽固醇降低化合物，其中所述至少一種膽固醇降低化合物優選為依澤替米貝。
8.權利要求I 6中任意一項所述的化合物用於製備治療代謝綜合症、神經發炎疾病、認知疾病、精神病、成癮行為、腸胃疾病或心血管病症的藥物的用途。
9.下式(II)所示的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯
10.式(VII)所示的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯
全文摘要
式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，可用於治療由CB1受體介導的疾病或病症，如代謝綜合症和肥胖症、神經發炎疾病、認知疾病和精神病、成癮(例如戒菸)、腸胃疾病及心血管病症。
文檔編號C07D403/10GK102633730SQ20121006683
公開日2012年8月15日 申請日期2005年12月1日 優先權日2004年12月3日
發明者A·W·斯坦福特, E·J·吉伯特, J·D·斯考特, J·文斯坦, M·W·米樂, W·J·葛林李 申請人:先靈公司