新的1型鞘氨醇激酶抑制劑、組合物及其使用方法
2023-05-30 05:52:01 1
新的1型鞘氨醇激酶抑制劑、組合物及其使用方法
【專利摘要】提供了獨特地抑制1型鞘氨醇激酶(SphK1)並且可用於多種應用的新的組分，所述應用包括：殺死或損傷癌細胞，誘導細胞凋亡，抑制癌細胞、白血病的生長、轉移和其中化療抗性的產生，增加抗癌試劑的有效性，減弱免疫反應性，抑制癌細胞中的生存信號，和減少多發性硬化的症狀。
【專利說明】新的1型鞘氨醇激酶抑制劑、組合物及其使用方法
[0001]本申請是申請號為201080025288.8、申請日為2010年4月29日、發明名稱為「新的I型鞘氨醇激酶抑制劑、組合物及其使用方法」的中國發明專利申請的分案申請。
[0002]本發明總體上涉及鞘脂調節、鞘脂介導子和鞘激酶(sphingokinase)抑制劑(尤其包括I型)的領域，以及此類抑制劑用於治療癌症、哮喘、過敏反應、自噬、中樞神經系統等的用途。本申請中引用或提及的所有專利、專利申請、專利公開、科技文獻等，在此皆通過引用方式全文併入本文，以更完整地描述本發明所屬領域的水平。
[0003]相關申請
[0004]本申請涉及2008年4月29日提交的臨時申請號61/048，638。
【背景技術】
[0005]鞘氨醇-1-磷酸(S1P)，一種由鞘氨醇激酶(SphK)從鞘氨醇中產生的有力的脂介導子，調節對於癌症進展有重要意義的很多過程，包括細胞生長和生存(Spiegel等人，Nature Rev Mol Cell B1l.4:397-407，2003)。與 SlP 不同，其前體，鞘氨醇和神經醯胺，則與生長阻抑和細胞調亡的誘導相關(Ogretman&Hannun, Nature RevCancer4:604-616，2004)。因此，這些可相互轉化的鞘脂代謝物之間的平衡已經被認為是決定細胞命運的細胞調節物(Cuvillier等人，Nature381:800-803, 1996)。已經有多項研究表明=SlP/神經醯胺調節物的波動參與對於腫瘤細胞(包括造血起源的那些)的化療和放療的抗性的調控(Ogretman等人，見上文；Hait等人，B1chim B1physActal758:2016-2026.2006 ；and Milstien&Spiegel, Cancer Cel 19:148-150，2006)。
[0006] 已經描述了兩種Sphk同工酶——SphKl和SphK2，雖然它們共有很多特徵(Kohama 等人，J.B1l Chem273:23722-23728，1998 ;和 Liu 等人，J.B1lChem275:19513-19520, 2000)，但顯示出不同的功能。SphKl促進細胞生長和生存(Olivera等人，J Cell B1ll47:545-558, 1999 ；Xia 等人，J.B1l Chem277:7996-8003, 2002 ；Bonhoure 等人，Leukemia20:95-102，2006 ;和 Sukocheva 等人，J CellB1ll73:301-310，2006)，而SphK2當過表達時，具有相反的效應(Maceyka等人，J B1lChem280:37118-37129, 2005 ;和 Okada 等人，J B1l Chem280:36318-36325，2005)。SphKl是調節SlP/神經醯胺調節物的關鍵酶(Maceyka等人，見上文；Berdyshev等人，CellSignal 18:1779-1792，2006 ;和 Taha 等人，FASEB J20:482-484, 2006)。確實，SlP 和 SphKl長期以來被指牽涉於原代白血病細胞和白血病細胞系對於由通常使用的細胞毒性劑誘導的細胞凋亡的抗性(Cuvillier等人,Nature, 2004見上文；Cuvillier等人，J.B1lChem273:2910-2916, 1998 ；Cuvillier 等人，Blood98:2828-2836，2001 ；和 Jendiroba 等人，Leuk Res26:301-310，2002)。SphK的非同工酶特異性抑制劑，例如L-蘇-二氫鞘氨醇(safingol)和N，N-二甲基鞘氨醇(DMS)，對於白血病細胞是有細胞毒性的(Jarvis等A ,Mol Pharmacol54:844-856, 1998 ;and Jendiroba 等人，2002，見上文)。有趣的是，多藥物抗性HL-60骨髓性白血病細胞比親代細胞對於DMS更敏感(Jendiroba等人，2002，見上文)。此外，SphKl在對於多柔比星或依託泊甙敏感的HL-60細胞中的活性低於其在MDR1-或MRPl-陽性的HL-60細胞中的活性。在敏感性HL-60細胞中的SphKl的增強的表達阻斷細胞調亡，而SphKl的下調通過誘導線粒體依賴性細胞凋亡而克服化療抗性(Bonhoure等人，2006,見上文)。鑑於MDR的表達是急性骨髓性白血病(AML)中的強預後指示劑(Filipits等人，Leukemial4:68-76，2000)，並且MDR表型(其通常在以蒽環類或基於植物的生物鹼類治療AML之後出現)被認為是實現成功化療的阻礙，這些觀察具有附加的意義。另外，K562人慢性骨髓性白血病細胞對伊馬替尼(Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑)的抗性與SphKl的表達和SlP的產生相關，而SphKl的下調增加抗性細胞對伊馬替尼誘導的細胞調亡的敏感性(Baran等人，J B1l Chem282:10922-10934, 2007)。因此，SphKl的有效且特異性的抑制劑的開發不僅對於降低促生存SlP的水平、而且對於加強神經醯胺的產生可能是有用的，該過程至少部分介導某些細胞毒性劑的促細胞調亡作用(Magg1等人，Cancer Res64:2590-2600，2004 ；Rahmani 等人，Cancer Res65:2422-2432，2005 ;和Rosato 等人，Mol Pharmaco169:216-225，2006)。
[0007]已經描述了鞘氨醇激酶抑制劑(Kim等人，B10rg&Med Cheml3:3475-3485, 2005 ；Kono 等人，J.Antib1tics53:459-466，2000 ；Kono 等人，J.Antib1tics53:753-758，2000 ；Mar so I ais&Rosen,Nature Reviews/Drug Discovery8:297-307，2009 ;和US2008/0167352Al(Smith等人，公開於2008年7月10日)。然而，這些公開物沒有一篇描述了本文中的新的I型鞘氨醇激酶抑制劑。
[0008]在本文中，我們描述了一種有力的、水溶性的SphKl抑制劑(SK1-1)，其引發多種信號傳導及生存相關蛋白的激活中的多項混亂。Skl-1顯著誘導人白血病細胞系以及獲自患有AML的患者的母細胞的細胞調亡，並抑制AML異種移植物腫瘤的生長。Skl-1用作如下文進一步描述的其它相關化合物的模型。
【發明內容】
[0009]本發明提供了這樣的組分:其在測定鞘氨醇激酶活性的體外測驗中，對於鞘氨醇激酶I (SphKl)的抑制比其對於鞘氨醇激酶2(SphK2)的抑制高至少5倍。
[0010]本發明提供了包含以下結構的組分:
[0011]
【權利要求】
1.包含結構
2.權利要求1的用途，其中免疫反應性的減弱旨在減少有此需要的患者中的哮喘的症狀，過敏性休克的症狀或自身免疫疾病的症狀。
3.包含結構
4.包含結構
5.一種組分:其在測定鞘氨醇激酶活性的體外測驗中，對於鞘氨醇激酶I (SphKl)的抑制比其對於鞘氨醇激酶2(SphK2)的抑制高至少5倍或至少10倍，其中在所述體外測驗中以10 μ M的濃度測定抑制情況，或者在產生SphKl的百分之五十(50% )抑制的濃度在所述體外測驗中測定抑制情況。
6.權利要求5的組分在製備用於殺死或損傷癌細胞或引起癌細胞進行細胞凋亡的試劑中的用途。
7.權利要求5的組分在製備用於抑制癌細胞生長、轉移和產生化療抗性的試劑中的用途。
8.權利要求5的組分在製備用於增強抗癌試劑在有此需要的患者中殺死癌細胞的能力的試劑中的用途。
9.權利要求5的組分在製備用於減弱有此需要的患者中的免疫反應性的試劑中的用途。
10.權利要求6、7、8或9的用途，其中所述癌細胞包括白血病細胞、乳腺癌細胞、前列腺癌細胞、胰腺癌細胞、神經膠質瘤癌細胞、結腸癌細胞、肺癌細胞、卵巢癌細胞、黑素瘤細胞或腎癌細胞，以及 它們的組合。
【文檔編號】A61P11/06GK104027327SQ201410277802
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2010年4月29日 優先權日:2009年4月29日
【發明者】R·E·齊普金, J·K·亞當斯, S·施皮格爾 申請人:Enzo治療公司, 維吉尼亞州立大學