酒石酸阿福特羅重要中間體的一種製備方法與流程

2023-05-29 23:26:56

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及酒石酸阿福特羅一種重要中間體的製備方法。

背景技術：

酒石酸阿福特羅（英文名Afromoterol Tartrate）, 化學名為N-[2-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲醯胺, 其結構式如下：

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酒石酸阿福特羅是福莫特羅的(R , R)對應異構體，是一種長效的選擇性腎上腺素β2受體激動藥，其藥效為福莫特羅消旋體的2倍，為(S , S)對應異構體的1000倍。且酒石酸阿福特羅無(S,S)-福莫特羅加強乙醯膽鹼引起支氣管收縮反應的副作用。可激活體內腺苷酸環化酶，該酶能使ATP轉化為cAMP。細胞內cAMP的增加可鬆弛支氣管平滑肌，並能減少過敏性介質從細胞特別是肥大性細胞中釋放。酒石酸阿福特羅被廣泛的運用在治療哮喘等症狀的病症。

結合國內外相關文獻，酒石酸阿福特羅主要有以下幾條合成路線：

合成路線一：專利WO9205147

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合成路線二：專利 WO0021487

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合成路線三：中國藥物化學雜誌，2000，10(4): 285

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上述方法中，製備II時，前兩條路線用到了貴重的原料二氧化鉑，增加了成本。第三條路線用到了鹽酸，需要增加提純步驟，不利於生產。

技術實現要素：

綜合相關文獻工藝，結合相應數據，我公司探索並開發出了以鐵粉乙酸還原I製備II的方法。本發明的出發點是，提供一種操作簡便，成本低廉的方法製備II。該方法所用試劑簡單易得，操作方法簡單。

(1R)-1-[[3-氨基-4-(苄氧基)苯基]-2-(苄基)-[(1R)-1-(甲氧基苯基)甲基乙基]氨基]乙醇(II)是製備酒石酸阿福特羅的一個重要的中間體，其合成路線如下：

其製備方法是以鋅粉、鐵粉、鋁粉中的一種為還原劑，優選鐵粉；硫酸、鹽酸、甲酸、乙酸和氯化銨中的一種優選乙酸作為活化劑活化鐵粉，通過控制反應的溫度，反應的時間，得到高純度的II。

其中鐵的用量為I摩爾質量的8倍，乙酸的用量為I摩爾質量的2倍，溫度為回流溫度。

具體實施實例

以下的實施例在於詳細說明本發明，但是不應該構成對本發明的限制。

實施實例一

向20 L反應釜中，依次加入5.7 L乙醇，286.0 g化合物I，241.2 g還原鐵粉，274.4 g氯化銨，78 mL水和64.9 g乙酸，攪拌，加熱升溫至回流，TLC監測化合物I反應完全，降溫，冷卻至室溫，將反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物中加入900 mL水，攪拌，用10 %碳酸鈉水溶液調pH=9~10，過濾，收集濾餅，用2.5L乙酸乙酯打漿，過濾，將濾液用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物溶於430 mL乙酸乙酯中，加入1290 mL石油醚，攪拌，降溫至0~10 ℃打漿，抽濾，濾餅乾燥，得化合物II 182.3 g，產品收率67.6 %。

實施實例二

向500mL三口瓶中，依次加入200mL乙醇，10.0 g化合物 I，8.5 g還原鐵粉，9.6 g氯化銨，2.7g水和2.3 g乙酸，攪拌，加熱升溫至回流，TLC監測化合物I反應完全，降溫，冷卻至室溫，將反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物中加入30 mL水，攪拌，用10%碳酸鈉水溶液調pH=9~10，過濾，收集濾餅，用90mL乙酸乙酯打漿，過濾，將濾液用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物溶於15mL乙酸乙酯中，加入45 mL石油醚，攪拌，降溫至0~10 ℃打漿，抽濾，濾餅乾燥，得化合物II 6.1 g，產品收率64.9 %。

實施實例三

向1 L反應釜中，依次加入400mL乙醇，20.0 g化合物 I，17.0 g還原鐵粉，19.3 g氯化銨，5.5g水和4.6 g乙酸，攪拌，加熱升溫至回流，TLC監測化合物I反應完全，降溫，冷卻至室溫，將反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物中加入60mL水，攪拌，用10 %碳酸鈉水溶液調pH=9~10，過濾，收集濾餅，用180mL乙酸乙酯打漿，過濾，將濾液用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物溶於30 mL乙酸乙酯中，加入90 mL石油醚，攪拌，降溫至0~10 ℃打漿，抽濾，濾餅乾燥，得化合物II 13.1 g，產品收率69.5 %。