Mglu2激動劑的製作方法
2023-06-04 05:13:16
專利名稱：Mglu2激動劑的製作方法
MGLU2激動劑本發明涉及mGlu2激動劑化合物、其特定的前藥及它們的鹽和溶劑合物，更具體而言，本發明涉及新的4-取代的雙環[3.1.0]己烷化合物、其特定的前藥及它們的鹽和溶劑合物以及該化合物、特定的前藥及它們的鹽和溶劑合物的藥物組合物和治療用途。L-穀氨酸是中樞神經系統中的主要興奮性神經遞質，稱作興奮性胺基酸。代謝型穀氨酸(mGlu)受體是調節神經元興奮性的G蛋白偶聯受體。神經或精神障礙的治療已經與mGlu興奮性胺基酸受體的選擇性活化相關。多項研究支持II組mGlu受體(包括mGlu2和/或mGlu3)活化可用於治療精神分裂症。更具體而言，近期數據顯示mGlu2/3受體激動劑具有抗精神病特性並且可以提供精神分裂症治療的新的供選項。研究顯示，mGlu2/3激動劑的抗精神病活性是mGlu2介導的。研究還顯示，mGlu2/3激動劑具有抗焦慮、抗抑鬱和神經保護特性。因此，mGlu2激動劑可用於治療精神障礙如雙相性精神障礙(也稱作躁狂抑鬱性障礙)、精神分裂症、抑鬱和廣泛性焦慮症。W09717952公開了一些4_取代的雙環[3. I. 0]己烷化合物，它們被證實是代謝型 穀氨酸受體的拮抗劑或激動劑。W003104217公開了雙環[3. I. 0]己烷和雜雙環[3. I. 0]己烷化合物，它們被證實是mGluR2受體激動劑化合物的前藥形式。過度的穀氨酸能狀況(glutamatergic tone)已經牽連在中樞神經系統的多種疾病狀態中；然而，在臨床實踐中缺少有效校正這種病理生理狀態的活性劑。特別地，由於缺少具有適當的藥物樣特性的mGlu2激動劑，尚未實現臨床應用。因此，對有效力的有效mGlu2激動劑仍然存在需求。本發明提供了作為新的4-取代的雙環[3.1.0]己烷化合物、包括其特定的前藥，它們提供了適於臨床研發的增加的生物利用度，為有效力的和有效的mGlu2激動劑。本發明的這種新化合物可以解決有效力地和有效地治療精神障礙如雙相性精神障礙、精神分裂症、抑鬱和廣泛性焦慮症的需求。本發明提供了下式化合物或其可藥用鹽或該鹽的溶劑合物
權利要求
1.下式的化合物或其可藥用鹽或該鹽的溶劑合物
2.權利要求I的化合物，為(IR,2S，4R，5R, 6R)_2_氨基-4_(4Η_1，2，4-三唑-3-基硫基)雙環[3. I. O]己烷-2，6- ニ甲酸或其可藥用鹽。
3.權利要求2的化合物，為(IR,2S，4R，5R, 6R)_2_氨基-4_(4Η_1，2，4-三唑-3-基硫基)雙環[3. I. O]己烷-2，6- ニ甲酸。
4.權利要求I的化合物，為(IR，2S，4R,5R, 6R) _2_[ [ (2S) _2_氨基丙醯基]氨基]-4-(1Η，1，2，4-三唑-3-基硫基)雙環[3. 1.0]己烷_2，6-ニ甲酸或其可藥用鹽。
5.權利要求4的化合物，為(IR，2S，4R,5R, 6R) _2_[ [ (2S) _2_氨基丙醯基]氨基]-4-(1Η，I, 2，4-三唑-3-基硫基)雙環[3. I. O]己烷-2，6- ニ甲酸鹽酸鹽。
6.權利要求I的化合物，為(lR，2S，4R，5R，6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基硫基-丁醯基]氨基]-4-(4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)雙環[3. 1.0]己烷_2，6-ニ甲酸或其可藥用鹽。
7.權利要求6的化合物，為(IR，2S，4R,5R, 6R) _2_[ [ (2S) -2-氨基-4-甲基硫基-丁醯基]氨基]-4-(4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)雙環[3. 1.0]己烷_2，6-ニ甲酸鹽酸鹽。
8.權利要求I的化合物，為(lR，2S，4R，5R，6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基-戊醯基]氨基]-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)雙環[3. I. O]己烷-2，6- ニ甲酸或其可藥用鹽。
9.權利要求8的化合物，為(lR，2S，4R，5R，6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基-戊醯基]氨基]-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)雙環[3. I. O]己烷-2，6- ニ甲酸鹽酸鹽。
10.權利要求I的化合物，為(lR，2S，4R，5R，6R)-2-[(2-氨基こ醯基)氨基]-4-(4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)雙環[3. 1.0]己烷_2，6-ニ甲酸或其可藥用鹽。
11.權利要求10的化合物，為(lR，2S，4R，5R，6R)-2-[(2-氨基こ醯基)氨基]-4-(4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)雙環[3. 1.0]己烷_2，6-ニ甲酸鹽酸鹽。
12.權利要求I的化合物，為(IR,2S，4R，5R, 6R)-2-氨基-4-(4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷_2，6-ニ甲酸ニ苄酯或其可藥用鹽。
13.權利要求12的化合物，為(1民25，41 ，51 ，610-2-氨基-4-(4!1-1，2，4-三唑-3-基硫基)雙環[3. I. O]己烷-2，6- ニ甲酸ニ苄酷。
14.權利要求I的化合物，為(IR,2S，4R，5R, 6R)-2-氨基-4-(4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)雙環[3. 1.0]己烷_2，6-ニ甲酸雙[(2-氟苯基)甲基]酷或其可藥用鹽。
15.權利要求14的化合物，為(IR,2S，4R，5R, 6R)_2_氨基-4_(4Η_1，2，4-三唑-3-基硫基)雙環[3. 1.0]己烷_2，6-ニ甲酸雙[(2-氟苯基)甲基]酯鹽酸鹽。
16.權利要求I的化合物，為雙環[3.1.0]己烷_2，6-ニ甲酸，2-[[(2S)-2-氨基-I-氧代丙基]氨基]-4- (4Η-1, 2，4-三唑-3-基硫基)-，ー銨鹽，(IR, 2S，4R, 5R, 6R)-，一水合物。
17.權利要求I的化合物，為結晶形式的雙環[3.1.0]己烷-2，6- ニ甲酸，2-[[(2S)-2-氨基-I-氧代丙基]氨基]-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)-，ー銨鹽，(1R，2S，4R，5R，6R)-，一水合物，其特徵在於具有在等於18. 61和21. 07的2 Θ ±0.2處的峰的X-射線粉末衍射圖。
18.藥物組合物，包含權利要求1-17任ー項的化合物或鹽和可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑。
19.治療選自雙相性精神障礙、精神分裂症、抑鬱和廣泛性焦慮症的精神障礙的方法，該方法包括給有此需要的患者施用有效量的權利要求1-17任ー項的化合物或鹽。
20.權利要求19的方法，其中所述的精神障礙是雙相性精神障礙。
21.權利要求19的方法，其中所述的精神障礙是精神分裂症。
22.權利要求19的方法，其中所述的精神障礙是抑鬱。
23.權利要求19的方法，其中所述的精神障礙是廣泛性焦慮症。
24.在治療中使用的權利要求1-17任ー項的化合物或鹽。
25.權利要求1-17任ー項的化合物或鹽，用於在治療選自雙相性精神障礙、精神分裂症、抑鬱和廣泛性焦慮症的精神障礙中的應用。
26.用於權利要求25的應用的化合物或鹽，其中所述的精神障礙是雙相性精神障礙。
27.用於權利要求25的應用的化合物或鹽，其中所述的精神障礙是精神分裂症。
28.用於權利要求25的應用的化合物或鹽，其中所述的精神障礙是抑鬱。
29.用於權利要求25的應用的化合物或鹽，其中所述的精神障礙是廣泛性焦慮症。
30.藥物組合物，包含權利要求1-17任ー項的化合物或鹽連同可藥用載體和任選的其它治療成分。
全文摘要
本發明提供了可用於治療雙相性精神障礙、精神分裂症、抑鬱和廣泛性焦慮症的新的mGlu2激動劑。該新的激動劑通過式子表示。
文檔編號A61K31/4196GK102695701SQ201080058183
公開日2012年9月26日 申請日期2010年12月15日 優先權日2009年12月21日
發明者B·W·肖, C·蒙特羅薩加多, J·A·莫恩, L.塔博阿達馬蒂內茲, L·普列託 申請人:伊萊利利公司