β－環糊精/阿莫西林包合物及其與克拉維酸鉀的組合物及製備方法
2023-06-04 03:41:36
專利名稱：β－環糊精/阿莫西林包合物及其與克拉維酸鉀的組合物及製備方法
技術領域：
本發明涉及一種β-環糊精包合阿莫西林的藥物組合物、這種藥物組合物復配克拉維酸鉀構成的藥物組合物，以及這兩種藥物組合物的製備方法。
背景技術：
β-內醯胺類抗生素阿莫西林/克拉維酸鉀複合製劑最初由世界著名葛蘭素史克製藥公司研究開發，於1984年8月6日獲FDA批准上市。到目前為止，本品已連續13年保持其世界暢銷藥的地位，居世界抗感染藥的首位。該品我國藥典已有收載。
阿莫西林與克拉維酸聯合，可抑制葡萄球菌、流感嗜血桿菌、卡他球菌、大腸桿菌、克雷白桿菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、淋球茵、軍團菌、脆弱擬桿菌等微生物產生的β-內醯胺酶對阿莫西林的破壞，因此對上述病原菌的產酶或不產酶株有效。本品還對不產β-內醯胺酶的肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、綠色鏈球菌、梭狀芽胞桿菌、消化球菌、消化鏈球菌等也有抗菌作用。可用於上述敏感菌所致的下呼吸道、中耳、鼻竇、皮膚組織、尿路等部位感染。對腸桿菌屬尿路感染也可有效。
目前，國內市場上阿莫西林/克拉維酸鉀複方製劑有片劑、膠囊、咀嚼片、衝劑、糖漿、粉針、混懸劑等劑型，其阿莫西林/克拉維酸鉀配比有2∶1、4∶1、5∶1、7∶1、10∶1及14∶1等產品。阿莫西林/克拉維酸鉀複方比單用阿莫西林有著明顯的優勢，但是在我國單用阿莫西林遠高於其複方製劑。造成這一反差的原因主要是製劑的溶出速度慢、克拉維酸鉀含量不穩定等產品質量還有待提高。阿莫西林為半合成β-內醯胺類抗生素，含三摩爾結晶水，分子量419，含水12.0％～15.0％。阿莫西林分子不穩定的內醯胺環，易受親核、親電試劑進攻，而易發生降解，由於水溶性差，其口服製劑溶出性能不佳。克拉維酸鉀水溶性好，但極易氧化，穩定性差，製劑在保質期內易變色、含量下降較快。目前製劑產品主要採取添加抗氧劑，緊密壓片，包衣處理及隔絕空氣密封包裝等方法解決穩定性問題。
大量研究成果表明，許多醫藥產品應用β-環糊精(β-CD)進行分子包合的超分子製劑技術可顯著改善藥物製劑質量、降低原藥的毒副作用、提高療效、方便患者使用。目前國外已有15個使用β-CD和β-CDD為輔料的藥品製劑上市，超分子體給藥製劑技術的應用主要是下列幾個方面提高藥物製劑的穩定性；增加藥物的溶解度；促進藥物吸收，提高藥物的生物利用度；減輕藥物對機體的刺激，減少藥物不良反應；掩蓋藥物的不良氣味，利於患者服用；作為緩釋和靶向製劑的載體；油狀藥物的粉末化，便於製劑製備。目前，阿莫西林及其與克拉維酸鉀的複方製劑尚未有採用β-環糊精進行分子包合的超分子技術製劑的報導。
β-環糊精在水溶液中可與藥物等有機分子形成超分子體(包合物)。形成包合物時，電子云密度較高的β-CD疏水空腔對藥物客體分子產生電子云微攏，使客體的紫外吸收光譜譜峰位移或增強。紫外吸收的相對變化即反映出藥物客體和β-CD的包合情況。
發明內容
本發明的目的是採用β-環糊精與阿莫西林製成固體粉狀包合物，使阿莫西林穩定性、機械加工性能和溶出特性得到顯著增強提高。進一步的發明目的是將β-環糊精/阿莫西林包合物與克拉維酸鉀配伍，高壓力強度製備出新型製劑，增強克拉維酸鉀穩定性，改進複合製劑的藥學性能，提高複合製劑產品質量。本申請還將分別提供這兩種藥物的包合物及組合物的製備方法。
需要說明的是β-環糊精/阿莫西林包合物加入克拉維酸鉀以後，可以作為另一種藥物組合物描述；也可以作為β-環糊精/阿莫西林包合物的優化方案描述，兩種描述方式的技術方案所包含的範圍是相同的。本申請請求保護時採用後一種方式描述。
用混合磷酸鹽緩衝液(pH＝6.86)配製濃度約2.3ug/ml的阿莫西林溶液，為保持阿莫西林濃度恆定，用此溶液配製β-CD的濃溶液，逐步增加β-CD濃度進行紫外掃描，結果顯示，阿莫西林的紫外吸收隨β-CD濃度增大呈現快速而有規律性的增強，表明阿莫西林與β-CD具有良好的包合作用。以附
圖1，β-CD濃度對紫外吸收的定量關係(Hildebrand-Benesi公式)測定出阿莫西林/β-環糊精形成超分子體的形成常數(包合常數Ka)為357M-1(Y＝-0.0028X+0.141；R2＝0.986)。
相溶解度試驗表明，當β-CD濃度為0時，阿莫西林固有溶解度等於4.58×10-6mol/L。隨著β-CD濃度的增加，阿莫西林溶解度明顯增加，0.7％的β-CD使阿莫西林溶解度增加了3.89倍。體系溶解度變化具有AL型曲線特徵，表明形成1∶1包合物，溶解度曲線方程為Y＝0.0022x+5×10-6(R2＝0.9928)。由曲線方程求得包合常數Ka為441M-1。
藥物等有機分子與β-環糊精形成超分子的結構與藥物分子結構有直接關係，較小的藥物分子一般形成1∶1包合物，較大分子的藥物可形成1∶1或1∶2及更高比例的包合物，包合比例的測定對確定藥物製劑處方具有重要價值。以連續遞變實驗法測定阿莫西林/β-環糊精包合比例，配製阿莫西林與β-CD總摩爾濃度相同而摩爾比分別為1∶3～3∶1的系列溶液，以緩衝液為空白228nm處測定體系吸光度Acd與對應濃度的阿莫西林的吸光值A0，計算吸光值之比DA(DA＝Acd/A0)，DA最大處對應的摩爾比即為包合比，得下表結果，阿莫西林xicillin∶β-CD ΔA(10-2)1∶31.71∶20.72∶31.91∶18.63∶21.22∶10.13∶11.3其中以1∶1摩爾比混合的體系吸光值相差最大，故阿莫西林與β-CD以1∶1比例進行包合，該結果與相溶解度試驗一致。
用研磨法製備了阿莫西林/β-CD包合物(摩爾比1∶1)，常溫下將β-CD加入1～5倍量水及阿莫西林，研磨5小時，冷卻、過濾、水洗固體，然後真空乾燥12小時，過100目篩，得白色粉末。
取阿莫西林、β-CD、包合物、物理混合物四種樣品進行差示掃描量熱分析以Al2O3為參比，準確稱取5.0mg樣品，量程為±25μV，升溫範圍為40℃～400℃，升溫速率為10℃/min，作DTA圖譜，見附圖2。
由圖可見，阿莫西林在103.8℃有一脫結晶水峰，155℃～200℃附近分別有2次晶型轉換的吸熱峰，280℃附近為分解放熱峰；β-CD在80.6℃和210℃處分別是β-CD的脫包合水吸熱峰和晶型轉換的吸熱峰，310.6℃為熔融-分解峰。混合物保持了β-CD和阿莫西林的吸熱峰，基本上是各化合物圖譜的疊加，說明混合物不存在明顯的分子間相互作用。而在包合物的圖譜上各個峰的位置和形狀都發生了變化，脫結晶水和包合水後110℃～230℃區間內的阿莫西林晶型轉換特徵峰(155℃～200℃)消失而成為比熱恆定的穩定態，而230℃出現體系晶型轉換峰，280℃附近的阿莫西林放熱分解特徵峰消失，水溶液製備的包合新體系保持了結晶水和包合水，但是阿莫西林和β-CD的特徵峰發生變化，因此說明新體系為包合物而非機械混合物。
測定包合物中阿莫西林含量，探索了製備工藝穩定性，固定阿莫西林和β-CD投料比，改變加入水量、變化研磨時間和適當調節溫度，製備三批包合物的藥物含量測定見下表
結果表明，包合物的製備工藝重現性好(RSD＝0.42％)，工藝方法穩定可靠。
包合對阿莫西林的溶出度的影響試驗分別取阿莫西林和含相同劑量的阿莫西林的包合物測定溶出度。測定方法參照中國藥典2000版二部，混合磷酸緩衝液pH＝6.86為溶出介質，溫度為37℃，轉籃轉速為100r/min；於5，10，15，20，25，30和40min取樣8ml，過濾，同時立即補加等量等溫溶出介質，樣液於228nm處測定吸光值，代入標準曲線計算濃度，測定得阿莫西林溶出度。結果見附圖3，實驗結果表明，包合物能夠顯著提高阿莫西林溶出度。包合物15min溶出即達73％，遠高於原料藥(8.9％)。原料藥在40min時溶出度僅為33.6％，而包合物則溶出95.0％以上。實驗證明，環糊精超分子技術可以用於阿莫西林劑型的改進，是提高阿莫西林製劑溶出度的關鍵技術。
進一步以包合物加入設計量克拉維酸鉀和總質量10％～30％的常用藥用輔料(崩解劑、黏合劑、填充劑和潤滑劑等)，採用幹法制粒工藝製備了各種目前已有的阿莫西林/克拉維酸鉀配比的口服劑型，以藥典2000年版二部方法進行克拉維酸鉀穩定性試驗，測定結果表明，包合物製劑(片劑)中克拉維酸鉀含量穩定性顯著優於普通片劑產品，製劑外觀及機械性能明顯得到改進提高。新型製劑與包合物的阿莫西林溶出度對照試驗見附圖4，結果表明，高壓力強度製備的新型製劑基本保持了包合物高溶出的特性，能夠快速崩解溶出，15min內的藥物溶出度優於包合物；但是由於其他輔料和添加劑的影響，其40min以後的溶出度略低於包合物，45min時製劑溶出度可達到91.7％。實驗證明，阿莫西林/β-環糊精包合物具有快速溶出的特性、與其他輔料和克拉維酸鉀有良好的相容性，具備優良的機械加工性能，包合技術成為改進阿莫西林-克拉維酸鉀複合製劑的重要技術基礎。
完成本申請前述發明任務的方案是
β-環糊精/阿莫西林包合物，其組成包括阿莫西林、β-環糊精，兩者的質量比為1∶2.5～1∶5。
進一步的方案將上述包合物與克拉維酸鉀復配再製成阿莫西林-克拉維酸鉀複合製劑，阿莫西林/克拉維酸鉀配比的質量比為2∶1～14∶1，需要添加的其他輔料可以選用微晶纖維素、玉米澱粉、檸檬酸、滑石粉、羧甲澱粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、預膠化澱粉、乳糖、甘露醇、交聯聚維酮、滑石粉、PEG4000(聚乙二醇4000)、低取代羥丙纖維素、微粉矽膠、羧甲澱粉鈉、PEG6000(聚乙二醇6000)。
具體可按照下列附表中的方案之一製備得到固體製劑方案
β-環糊精/阿莫西林包合物的製備方法包括以下步驟將β-環糊精與1～5倍質量的水混合，室溫下使成懸浮體；加入質量比1/5～2/5(最佳比例1/3)量阿莫西林，混合均勻、充分研磨；冷卻、過濾，取固體物乾燥，粉碎過100目篩即得固體粉狀包合物。
更具體地說，本製備方法所包括步驟的具體條件是將β-環糊精與質量比1～5倍量純水(最佳比例2)在20～25℃溫度下混合，使成懸浮體；加入質量比1/5～2/5(最佳比例1/3)量阿莫西林，充分混合研磨2～15小時；5℃冷卻12小時後過濾，取固體物乾燥即得固體包合物。
進一步將上述包合物製成複合製劑的方法是增加以下步驟包合物與克拉維酸鉀混合均勻、過篩，幹法制粒，粉碎過篩，得到β-環糊精/阿莫西林包合物與克拉維酸鉀復配的粉狀半成品。
半成品與其他輔料混合、制粒後壓製成片或灌制膠囊。
更優化和更具體地說，所增加的步驟是包合物與克拉維酸鉀混合均勻、過80目篩，幹法制粒，粉碎過100目篩，得到粉狀半成品的藥物組合物。
半成品與其他輔料混合、15℃～30℃條件下幹法制粒、60℃乾燥4～20小時，後壓製成片或灌制膠囊。
本發明的優點增強阿莫西林和克拉維酸鉀藥物穩定性阿莫西林製備成為包合物後，外觀為白色固體，60℃以下放置72小時未見藥物含量下降和分解變質，固體外觀無變化。DSC譜試驗證明，溫度80℃～105℃出現包合水和結晶水的揮發現象，300℃以上才出現包合阿莫西林的分解。製劑克拉維酸鉀穩定性達到藥典標準要求。
包合物溶出性優良，機加工性能好，易與克拉維酸鉀復配，起到增強克拉維酸鉀的作用，與其他藥用輔料具有良好的相容性易製備成為各種固體口服製劑如片劑、膠囊、分散片、緩釋片、緩釋膠囊、顆粒劑等。
包合方式製備的劑型易崩解、藥物溶出速度快，溶出度高。
易攜帶易儲藏製備的固體製劑，耐壓性、操作加工性及外觀都有極大改進，易於生產製備，易於包裝，無變色、破裂現象。
具體實施例方式
實施例1，將100毫升純水與100克β-環糊精混合，於20℃室溫下加入33克阿莫西林，充分研磨8小時，然後於5℃下放置12小時；過濾，水洗固體物2次。於40℃真空乾燥12小時，即得白色固體包合物。固體包合物粉碎過100目篩，與2.36克克拉維酸鉀混合，過80目篩2次，幹法制粒，粉碎成粉狀得藥物組合物，組合物中阿莫西林-克拉維酸鉀劑量比14∶1。
實施例2與實施例1基本相同，但是加入200毫升純水，充分研磨5小時。
實施例3與實施例1基本相同，但是加入20克阿莫西林。得到的白色固體包合物與1.4克克拉維酸鉀混合製得粉狀藥物組合物。
實施例4與實施例1基本相同，但是加入40克阿莫西林。得到的白色固體包合物再與2.8克克拉維酸鉀混合製得粉狀藥物組合物。
實施例5與實施例3基本相同，但是加入10克克拉維酸鉀與包合物混合，製得阿莫西林-克拉維酸鉀劑量比2∶1的粉狀藥物組合物。
實施例6與實施例3基本相同，但是加入5克克拉維酸鉀與包合物混合，製得阿莫西林-克拉維酸鉀劑量比4∶1的粉狀藥物組合物。
實施例7與實施例3基本相同，但是加入4克克拉維酸鉀與包合物混合，製得阿莫西林-克拉維酸鉀劑量比5∶1的粉狀藥物組合物。
實施例8與實施例4基本相同，但是加入5.7克克拉維酸鉀與包合物混合，製得阿莫西林-克拉維酸鉀劑量比7∶1的粉狀藥物組合物。
實施例9與實施例4基本相同，但是加入4克克拉維酸鉀與包合物混合，製得阿莫西林-克拉維酸鉀劑量比10∶1的粉狀藥物組合物。
權利要求
1.一種β-環糊精/阿莫西林包合物藥物組合物，其組成包括阿莫西林、β-環糊精，兩者的質量比為1∶2.5～1∶5。
2.按照權利要求1所述的β-環糊精/阿莫西林包合物藥物組合物，其特徵在於組合物還含有克拉維酸鉀；阿莫西林與克拉維酸鉀的質量比為14∶1～2∶1。
3.按照權利要求1或2所述的β-環糊精/阿莫西林包合物藥物組合物，其特徵在於組合物中的輔料選自微晶纖維素、玉米澱粉、檸檬酸、滑石粉、羧甲澱粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、預膠化澱粉、乳糖、甘露醇、交聯聚維酮、滑石粉、聚乙二醇4000、低取代羥丙纖維素、微粉矽膠、羧甲澱粉鈉或聚乙二醇6000。
4.一種權利要求1所述的β-環糊精/阿莫西林包合物藥物組合物的製備方法，包括以下步驟將β-環糊精與水混合，使成懸浮體；加入質量比1/5～2/5量阿莫西林，充分混合研磨；冷卻、過濾，固體物水洗後乾燥即得固體包合物。
5.按照權利要求4所述的β-環糊精/阿莫西林包合物藥物組合物的製備方法，其特徵在於，還設有以下步驟固體包合物粉碎過100目篩，與克拉維酸鉀混合，過80目篩2次，幹法制粒，粉碎成粉狀得藥物組合物，其中阿莫西林-克拉維酸鉀劑量比14∶1～2∶1。
全文摘要
β－環糊精/阿莫西林包合物藥物組合物，其組成包括阿莫西林、β－環糊精，兩者的質量比為1∶2.5～1∶5。優化方案還含有克拉維酸鉀；阿莫西林與克拉維酸鉀的質量比為14∶1～2∶1。輔料選自微晶纖維素、玉米澱粉、檸檬酸、滑石粉、羧甲澱粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、預膠化澱粉、乳糖、甘露醇、交聯聚維酮、滑石粉、聚乙二醇4000、低取代羥丙纖維素等。製備方法包括將β－環糊精與水混合，使成懸浮體；加入質量比1/5～2/5量阿莫西林，充分混合研磨；冷卻、過濾，固體物水洗後乾燥即得固體包合物。本發明使阿莫西林穩定性、機械加工性能和溶出特性得到顯著增強提高。與克拉維酸鉀配伍改進了藥學性能。
文檔編號A61K31/429GK1698604SQ20051003917
公開日2005年11月23日 申請日期2005年4月30日 優先權日2005年4月30日
發明者任勇, 陸亞鵬, 王亞娜 申請人:南京師範大學