一種伊曲康唑異構體口服溶液的製作方法

2023-06-04 04:51:21 6

專利名稱：一種伊曲康唑異構體口服溶液的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥領域，具體涉及一種以伊曲康唑的異構體-2S4R伊曲康唑作為抑制血管新生的藥物的伊曲康唑異構體口服溶液。
背景技術：
伊曲康唑或(士)_順-4-[444-[4-[[2-(2，4_ 二氯苯基)-2-(1Η-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3_ 二噁烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲丙基)-3Η-1，2，4-三唑-3-酮，結構如式(I )所示，是美國專利US4267179公開的一種可以口服、非腸道和局部的廣譜抗真菌化合物，商品名SP0RAN0X。伊曲康唑是四個非對映體(兩個對映體對)的、具有三個手性中心的1 :1:1: 1外消旋混合物，對應為 2S4R2' S、2S4R2' R、2R4S2' S、2R4S2' R伊曲康唑，術語「2S4R伊曲康唑」當使用於下文時應廣義地解釋且包含2S4R2' S.2S4R2' R異構體中的一個或其兩個的混合物的游離鹼形式和藥學上可接受的鹽。為避免混合物臨床應用的不利影響，美國專利第5，474，997號公開了 2R4S伊曲康唑治療局部和全身真菌、酵母菌和皮膚黴菌感染的方法及組合物。中國專利公開號:101711156,申請號200880019020. 6，發明名稱作為血管新生抑制劑的伊曲康唑的手性純的異構物及羊毛甾醇14A-去甲基酶的抑制劑中公開了 2S4R伊曲康唑的製備方法。伊曲康唑在水性介質中溶解度極低，製備成口服製劑非常困難，市場銷售的含伊曲康唑的口服溶液劑商品名是Sporanox。口服溶液中伊曲康唑的濃度10mg/ml，水溶液中添加的藥用輔料包括羥丙基-β -環糊精、丙二醇、山梨醇、鹽酸、氫氧化鈉、糖精鈉和矯味劑。加入羥丙基環糊精的目的是通過形成包合物改善伊曲康唑的水溶性。美國專利第6340698號公開了一種不含環糊精的口服溶液配方，由伊曲康唑、一種酸、一種或幾種醇性溶劑組成，其中醇性溶劑用量從200到800mg/ml。在實施例中使用的酸是濃度％ig/ml的鹽酸，醇性溶劑是濃度520mg/ml丙二醇，溶液中還含有70%山梨醇660mg/ml ；但隨後的發現這種配方沒有Sporanox溶液穩定。美國專利第2007021438號公開了一種改進配方，解決了該溶液不穩定問題，配方的組成上增加丙二醇的用量超過800mg/ml，溶液的含水量減少到180mg/ml以下，同時減少了酸的用量。歐洲專利第1698327號也公開了一種不含羥丙基-β-環糊精的口服溶液配方，口服溶液由伊曲康唑、丙二醇、鹽酸、山梨醇、糖精鈉、矯味劑和氫氧化鈉組成，由於配方中添加0. 01-0. 8%水溶性纖維素提高了口服溶液的穩定性。在Sporanox 口服溶液使用說明書中描述的配方羥丙基-β-環糊精濃度高達 40%，而主藥伊曲康唑的濃度僅有1%。羥丙基-β-環糊精口服安全性在動物和人體試驗中早已得到證實，但Jiri和Pitha[J Pharm Sci, 1996 ；85(1) :96]提出儘管羥丙基-β -環糊精自身沒有毒性，但是它可以通過增加親脂性毒物和致癌物在胃腸道中的吸收而影響健康。使用過量的羥丙基環糊精是不妥的，最好不要大量用於口服。式(I )

發明內容
權利要求
1.一種伊曲康唑異構體口服溶液，包括伊曲康唑、環糊精或者其衍生物，和其他輔料， 其特徵在於，所述的伊曲康唑為2S4R伊曲康唑。
2.根據權利要求1所述的伊曲康唑異構體口服溶液，其特徵在於，所述的環糊精或者其衍生物為α-環糊精或其衍生物、β-環糊精或其衍生物、Y-環糊精或其衍生物。
3.根據權利要求2所述的伊曲康唑異構體口服溶液，其特徵在於，所述的環糊精為羥丙基-β-環糊精。
4.根據權利要求1所述的伊曲康唑異構體口服溶液，其特徵在於，所述的其他輔料包括醇性共溶劑、酸性水性介質、水溶性纖維素、甜味劑、矯味劑、PH調節液和蒸餾水。
5.根據權利要求4所述的伊曲康唑異構體口服溶液，其特徵在於，所述的醇性共溶劑為乙醇、丙二醇、丙三醇或聚乙二醇。
6.根據權利要求4所述的伊曲康唑異構體口服溶液，其特徵在於，所述的水溶性纖維素為羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。
7.根據權利要求4所述的伊曲康唑異構體口服溶液，其特徵在於，所述的甜味劑為糖精、糖精鈉或鈣鹽、山梨醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖、葡萄糖、木醇糖、焦糖、蜂蜜中的一種或幾種，所述的矯味劑為櫻桃味、草莓味、巧克力味、薄荷味或焦糖味的矯味劑。
8.根據權利要求1所述的伊曲康唑異構體口服溶液，其特徵在於，所述的2S4R伊曲康唑為2S4R2' S.2S4R2' R伊曲康唑1 1的混合物。
9.根據權利要求1所述的伊曲康唑異構體口服溶液，其特徵在於，所述的伊曲康唑異構體口服溶液，由以下成份組成2S4R伊曲康唑1 4% (w/v)、羥丙基-β-環糊精10 40% (w/v)、丙二醇10 40% (ν/ν)，羥丙基纖維素0. 01 0. (w/v)，適量的強酸、pH 調節液、甜味劑和矯味劑，其餘為水。
10.根據權利要求9所述的伊曲康唑異構體口服溶液，其特徵在於，所述的伊曲康唑異構體口服溶液，由以下成份組成2S4R伊曲康唑(w/v)、羥丙基-β-環糊精25% (w/v), 丙二醇 10% (ν/ν)，70% 山梨醇 20% (ν/ν)，鹽酸 0.38% (ν/ν)，羥丙基纖維素 0. 05 % (w/ ν)，糖精鈉0.06% (w/v)，矯味劑0. 1 %，適量NaOH，pH 2. 0 士0. 1，其餘為水。
全文摘要
本發明公開了一種伊曲康唑異構體口服溶液。它包括伊曲康唑、環糊精或者其衍生物，和其他輔料，所述的伊曲康唑為2S4R伊曲康唑。2S4R伊曲康唑在含羥丙基-β-環糊精的水性介質中的溶解度遠遠高於伊曲康唑四種異構體的消旋混合物，也即相同濃度的藥物情況下，只需要較少量的羥丙基-β-環糊精作為增溶劑，因此減少羥丙基-β-環糊精的用量，從而提高藥物臨床使用劑量和用藥周期，增加臨床治療效果，降低不良反應，並且由於羥丙基-β-環糊精的價格昂貴，減少用量也能降低製劑的生產成本。本發明利用2S4R伊曲康唑作為活性成分，製備的製劑比現有的伊曲康唑口服溶液需要使用的羥丙基-β-環糊精減少很多，適用於作為血管生成抑制劑臨床治療各種腫瘤疾病。
文檔編號A61P43/00GK102362855SQ20111033920
公開日2012年2月29日 申請日期2011年10月31日 優先權日2011年10月31日
發明者傅和亮, 謝永立 申請人:廣州維美投資有限公司