用於治療耳感染的組合物的製作方法

2023-05-27 21:07:46 2

專利名稱：用於治療耳感染的組合物的製作方法
技術領域：
本發明總的說來涉及用於治療或預防耳感染的局部抗生素藥物組合物和更具體地涉及用於治療或預防中耳或內耳感染的莫西沙星組合物。
相關領域的描述幾乎70％的美國兒童在兩歲前發生中耳炎(中耳感染)。這些兒童中的一半具有反覆的發作。中耳炎是聽力喪失的最常見原因，且其通常阻礙兒童的發育和學習過程。
通常開全身性抗生素處方治療中耳炎。一般的治療方案使用全身性抗生素長達14天，且在該治療過程中副作用相當普遍。
也可獲得用於治療外耳炎(外耳感染)和中耳炎的局部抗生素。示例性產品包括可從Alcon Laboratories，Inc.of Fort Worth，Texas商購獲得的CIPROHC(相當於0.2％環丙沙星的鹽酸環丙沙星；1％氫化考的松)；可從Alcon Laboratories，Inc.商購獲得的CIPRODEX(0.3％環丙沙星；0.1％地塞米松)滴耳混懸劑；和可從DaiichiPharmaceutical Corporation of Japan商購獲得的FLOXIN(0.3％氧氟沙星)耳用溶液。CIPROHC滴耳混懸劑標明是用於治療急性外耳炎的。CIPRODEX滴耳混懸劑用於急性外耳炎和使用鼓膜造孔插管治療急性中耳炎。FLOXIN耳用溶液用於治療急性外耳炎、及使用鼓膜造孔插管治療急性中耳炎和治療具有穿孔鼓膜的慢性化膿性中耳炎。然而，一般接受的常規治療劑不穿過鼓膜。因此，用於治療中耳的現有產品都需要通過門診病人的手術操作預先放置鼓膜造孔插管或預先存在的鼓膜穿孔以遞送藥物至中耳或內耳。在可對滴耳劑產生恐懼和由於感染的疼痛導致激動的嬰兒或小兒中通過鼓膜造孔插管精確滴放滴劑已證明是相當困難的。
屬於Petrus的美國專利5,954,682公開了具有可用一種或多種治療劑浸漬的多孔介質4的治療施藥器2。參見′682專利，

圖1；第3欄，第59至61行；第6欄，第24至57行。′682專利也公開了允許藥物和化學試劑滲透耳道的膜和內皮的酶和非酶滲透促進劑。參見，例如，′682專利，第6欄，第58行至第7欄，第35行。′682專利特別地公開了「非酶滲透促進劑促進生物活性劑例如藥物和化學物質通過耳道的膜和內皮10的滲透」。′682專利，第7欄，第19至22行。
該文獻也報導了胰蛋白酶，一種蛋白水解酶已被用於含有鹽酸四環素/多粘菌素B(polymixinB)/倍他米松磷酸鈉和丁卡因的滴耳液。參見Laboratories Cusi S-A，November1992的「Otocusi Enzimatico」手冊。該溶液用於治療外耳和中耳的化膿性或非化膿性疼痛炎性病症。手冊聲稱「胰蛋白酶是促成壞死組織、膿膜和結痂破壞/消除的蛋白水解酶」。
國際公開號WO03/003976，其在此引用作為參考，公開了用於幫助除去人耳垢的組合物，該組合物包含用於在外耳道軟化、驅除、分散和/或分解人耳垢的耳垢裂解(cerumenolytically)可接受酶。優選的耳垢裂解可接受酶包括脂酶、蛋白酶和澱粉酶。優選的蛋白酶或蛋白水解酶包括胰酶、胰蛋白酶、枯草桿菌蛋白酶、膠原蛋白酶、角蛋白酶、羧肽酶、木瓜蛋白酶、菠蘿蛋白酶、氨基肽酶、彈性蛋白酶、Aspergillo肽酶、鏈黴蛋白酶E(來自灰色鏈黴菌(S.griseus))、中性蛋白酶(來自多粘芽胞桿菌(Bacillus polymyxa))和其混合物。參見WO03/003976，第11頁，第1至19行。最優選的蛋白水解酶是甲基胰蛋白酶。WO03/003976，第13頁，第9行。
美國專利6,716,830，其在此引用作為參考，公開了有效的新一類抗生素治療眼、耳和鼻感染的用途，以及這些抗生素在術後或眼、耳和鼻組織的其他損傷之後的預防性用途。也可在眼、耳和鼻手術過程中給受影響的組織施用公開的組合物以預防或減輕術後感染。公開的優選的抗生素是莫西沙星。
有效地用於預防或治療中耳或內耳感染的改進的莫西沙星組合物以及遞送該組合物的方法仍然是想要的。
發明概述本發明包括包含莫西沙星或其藥用水合物或鹽和蛋白水解酶的局部耳用藥物組合物。所述組合物促進治療水平的莫西沙星的經鼓膜遞送。
優選的實施方案的詳述除非另外指出，以百分比列出的所有組分濃度以重量/體積百分比的單位來表示。
本發明的優選的組合物包括莫西沙星或其藥用水合物和鹽以及促進莫西沙星穿過完整的鼓膜遞送的滲透促進劑。在美國專利5,607,942中提供了關於莫西沙星的結構、製備和物理性質的更詳細內容，所述專利在此引用作為參考。莫西沙星優選地以0.1-1％的量，和最優選地0.5％的量存在。優選的滲透促進劑包括蛋白水解酶例如胰蛋白酶、膠原蛋白酶和胃蛋白酶。胰蛋白酶優選地以0.1-10mg/ml和最優選地5mg/ml的量存在。膠原蛋白酶優選地以0.1-10mg/ml和最優選地5mg/ml的量存在。胃蛋白酶優選以0.1-10mg/ml，最優選以5mg/ml的量存在。優選的緩衝劑包含醋酸鈉.3H2O、氯化鈉、氯化鈣.2H2O、水和pH調節劑。優選的pH調節劑是氫氧化鈉或鹽酸。醋酸鈉3H2O優選地以0.1-1％和最優選地0.68％的量存在。氯化鈉優選地以0.1-1％和最優選地0.60％的量存在。氯化鈣.2H2O優選地以0.01-1％和最優選地0.05％的量存在。以足以產生想要的體積的量加入水。以足以使組合物的pH達到6至8和最優選地7.5的量加入pH調節劑。
已令人意外地發現，在該組合物中，蛋白水解酶是優於常規的皮膚滲透促進劑例如二甲亞碸(″DMSO″)和純化的二乙二醇單乙醚(TranscutolP)的莫西沙星的經鼓膜遞送的滲透促進劑。此外，令人意外地發現，膠原蛋白酶是優於胰蛋白酶或胃蛋白酶的莫西沙星的經鼓膜遞送的滲透促進劑。
專門地配製用於給耳組織局部施用的本發明的組合物。所述組合物優選地是無菌的且具有特別適合於給耳組織施用的物理性質，所述耳組織包括由於預先存在的疾病、創傷、手術或其他身體狀況而受到損害的組織。
優選地將本發明的組合物包裝在瓶中，可擠壓所述瓶子，通過噴管將成滴的組合物分配入用戶的耳中，或所述瓶子具有可開動以將組合物的噴霧遞送入用戶的耳內的泵。用於分配本發明的組合物的某些優選的裝置描述於美國專利5,474,209和5,782,345，以及國際公開號WO03/003976中，其在此引用作為參考。
通常以多劑量形式包裝耳用藥劑。可能需要防腐劑以在使用期間預防微生物汙染。合適的防腐劑包括聚季銨鹽-1(polyquaternium-1)、氯化苯甲烴銨、硫柳汞、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二鈉、山梨酸或本領域技術人員已知的其他試劑。聚季銨鹽-1作為抗菌防腐劑的用途是優選的。一般地以0.001％至1.0％的水平使用這些防腐劑。
可通過組合物中的表面活性劑或其他合適的共溶劑增加本發明組合物的組分的溶解性。這些共溶劑包括聚山梨醇酯20、60和80；聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物表面活性劑(例如，PluronicF-68和Tetronic1304)；環糊精；或本領域技術人員已知的其他試劑。一般地，以0.01％至2％的水平使用這些共溶劑。
使用粘性增強劑為本發明的組合物提供大於單純的水溶液的粘性的粘性，從而增加在耳內的滯留時間是理想的。這些粘性構建劑(building agent)包括，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素或本領域技術人員已知的其他試劑。通常以0.01％至2％的水平使用這些試劑。
下列實施例意在舉例說明，但絕非限制本發明。
實施例1使用從靠近鼓膜處採集的紐西蘭白兔耳片建立實驗室模型。在模擬耳解剖結構的簡單裝置中維持培養所述片。兔耳的內部皮膚側為「供體側」，而除去皮膚層的兔耳的皮毛側是「受體側」。選擇0.5％的莫西沙星作為治療劑，使其和例如不同的滲透促進劑混合在一起。向具有0.68％醋酸鈉.3H2O、0.60％氯化鈉、0.05％氯化鈣.2H2O、適量的水和適量的pH調節劑的醋酸鹽緩衝劑中加入莫西沙星和一種滲透促進劑，使組合物的pH達到7.5。將所得的組合物用於片的供體側。表1顯示2小時後通過HPLC測量的耳片的受體側上緩衝劑中的莫西沙星水平。
表1
全身性劑量遞送(例如口服遞送@500mg/天)期間抗生素的中耳液濃度通常在1至10ppm的範圍之內，其依賴於特定的抗生素。一般地，對於許多通常和耳感染關聯的細菌，莫西沙星的MIC水平是1至2ppm。選擇DMSO和TranscutolP作為典型的常規皮膚滲透促進劑。DMSO和TranscutolP都是非酶滲透促進劑。如由表1所示的，與單獨的莫西沙星和緩衝劑的組合物相比，莫西沙星、非酶滲透促進劑(例如DMSO或TranscutolP)和緩衝劑的組合物確實在兔耳的受體側上產生更高的莫西沙星濃度。然而，莫西沙星、酶滲透促進劑(例如，胰蛋白酶、膠原蛋白酶或胃蛋白酶)的組合物意外地導致顯著更高的莫西沙星濃度，該濃度處於或高於莫西沙星對於許多通常和耳感染相關的細菌的MIC水平。莫西沙星的這些濃度代表治療水平。
根據上面，可認識到，本發明提供了有效地預防或治療中耳或內耳感染的改進的莫西沙星組合物和遞送該組合物的方法。據認為，根據上述描述本發明的實施和建立將變得明顯。儘管上面顯示或描述的組合物和方法已被表徵為優選的，但在其中可產生各種變化和改變而不背離下列權利要求中確定的本發明的精神和範圍。
權利要求
1.包含莫西沙星或其藥用水合物或鹽和蛋白水解酶的局部耳用藥物組合物。
2.權利要求1的組合物，其中所述蛋白水解酶是胰蛋白酶。
3.權利要求1的組合物，其中所述蛋白水解酶是膠原蛋白酶。
4.權利要求1的組合物，其中所述蛋白水解酶是胃蛋白酶。
5.權利要求1的組合物，其中所述組合物促進治療水平的所述莫西沙星的經鼓膜遞送。
6.權利要求1的組合物，還包含醋酸鹽緩衝劑。
7.局部耳用藥物組合物，其包含具有0.1-1％的莫西沙星濃度的莫西沙星或其藥用水合物或鹽；和0.1-10mg/ml濃度的胰蛋白酶。
8.權利要求7的組合物，其中所述組合物促進治療水平的所述莫西沙星的經鼓膜遞送。
9.權利要求7的組合物，還包含醋酸鹽緩衝劑。
10.局部耳用藥物組合物，其包含具有0.1-1％的莫西沙星濃度的莫西沙星或其藥用水合物或鹽；和0.1-10mg/ml濃度的膠原蛋白酶。
11.權利要求10的組合物，其中所述組合物促進治療水平的所述莫西沙星的經鼓膜遞送。
12.權利要求10的組合物，還包含醋酸鹽緩衝劑。
13.局部耳用藥物組合物，其包含具有0.1-1％的莫西沙星濃度的莫西沙星或其藥用水合物或鹽；和0.1-10mg/ml濃度的胃蛋白酶。
14.權利要求13的組合物，其中所述組合物促進治療水平的所述莫西沙星的經鼓膜遞送。
15.權利要求13的組合物，還包含醋酸緩衝劑。
全文摘要
包含莫西沙星或其藥用水合物或鹽和蛋白水解酶的局部耳用藥物組合物。該組合物促進治療水平的莫西沙星的經鼓膜遞送。
文檔編號A61K38/43GK101072571SQ200580042161
公開日2007年11月14日 申請日期2005年9月14日 優先權日2004年12月10日
發明者G·R·歐文 申請人:愛爾康公司