用於修復組織缺損的植入體和方法
2023-05-27 19:17:06
專利名稱：用於修復組織缺損的植入體和方法
技術領域：
本發明涉及嵌合植入體、用於製備這樣的植入體的方法以及用於修復組織缺損的方法。
背景技術：
不能經過組織再生癒合的骨組織缺損可以使用自體移植(autograph)、異體移植(allograph)或合成骨架材料填充。對於大的缺損，例如，在頭頡或長骨中的缺損，骨缺損的癒合是特別困難的。骨架方法包括提供金屬網孔或多孔陶瓷材料，新組織可以在其上和/或其中生長。由於低的新骨生成或感染，目前使用金屬網孔的方法可以產生未癒合的缺損的問題。目前使用的陶瓷是機械脆弱的並且易碎，其由於低的機械強度導致高風險的骨架失敗。金屬網孔可以在操作室中成形以緊密適應缺損，然而陶瓷不能在生產後成形，因此必須提前定製。為了克服Ti-網孔低的骨向內生長問題，已經提出用羥磷灰石粉末塗覆 Ti-網孔以用於關節置換中的修復手術。該方法增加骨向內生長，但是由於彎曲絲線可以引起粉末脫落，限制了網孔在操作室中成形的能力，並且除了 Ti，該方法沒有在其他金屬上測試。仍然有對促進骨向內生長、具有高的機械強度、並且具有在操作室中成形的能力的植入體系統未滿足的需求。
發明內容
本發明描述了嵌合植入體，其可用作生物醫學植入體，並且其與絲線或網孔固定系統結合(絲線固定系統包括多個絲線，優選交叉絲線，其中沒有一條絲線與彼此連接，而網孔包括至少兩條交叉絲線在一些或全部交叉點連接)以及生物材料嵌合元件，其可以在該操作室中成形，並且與現有技術的系統相比，其也增加了骨向內生長和較好的機械性能。植入體包括嵌合元件，該嵌合元件將至少一條彈性的高強度絲線或網孔與至少兩個模製的固體嵌合板結合。可以採用本發明用於修復軟組織缺損和硬組織缺損。生物材料系統可以包括可再吸收的生物材料和/或諸如聚合物、陶瓷和金屬的穩定生物材料。優選植入體是骨傳導性的(即可以充當骨細胞可以在其上附著、轉移和生長以及分離的骨架)或骨誘導性的(即可以用來誘導新骨形成)，其可以在操作室(OR)中成形並且具有高的機械強度。這可以通過使用嵌合結構的植入體系統滿足，該嵌合結構的植入體系統將生物材料固定系統(例如絲線網)與固體生物材料系統結合入嵌合體。該系統具有以下有益效果機械強度強的絲線網以及骨傳導性的和/或骨誘導性的固體部分，其意味著通過將網孔切割成期望的幾何形狀和尺寸，植入體系統可以在操作室中容易地成形。在植入體的生產期間，在絲線的交叉點模製的固體板由促進骨在植入體系統上向內生長的骨傳導性的和/或骨誘導性的材料組成。優選網孔是由相交絲線形成的，以形成平面或中凹形。在本發明的一個實施方式中，生物材料嵌合板附著在絲線或網孔的交叉點，在相鄰的板的表面邊緣之間有間隙。以這種方式，形成了包括由間隙隔開的線支撐板(wire-supported plates)的嵌合結構。在本發明的另一個實施方式中，在一些或全部嵌合板之間形成具有小於生物材料嵌合板的厚度的表層。優選表層是脆性的，並且可以提供脆弱線以允許其選擇性斷裂，以便使嵌合植入體成形。絲線的非限制性實例包括聚合物、型材記憶合金、Ti、Ti合金(例如Ti6A14V)和不鏽鋼。在本申請中，詞語「絲線」用來包括由任何的材料製成的細絲。優選生物材料可由化學鍵合的陶瓷類材料或生物聚合物模製而成，非限制性實例包括鈣鹽，如硫酸鈣、磷酸鈣、矽酸鈣、碳酸鈣或其組合。優選使用非 水的與水混溶的液體或使用水和非水的與水混溶的液體的混合物將材料模製至絲線或網孔上，使得變硬以在含水浴中形成嵌合植入體，隨後從模具中釋放出嵌合植入體。在包裝和消毒後，嵌合植入體準備好使用。選擇相交的絲線的強度以及板之間的間隙存在的位置，以便外科醫生能夠在手術期間使嵌合植入體成形，以使其形狀適應正在修復的組織缺損。板之間的間隙越寬，外科醫生越能使植入體變形，從而產生具有複雜曲線的三維形狀。然而，較寬的間隙需要較長時間填充骨組織，並且為了克服這個問題，同時仍然允許複雜三維形狀的形成，提供板之間具有不同間隙寬度的植入體是可能的一較小的間隙處，植入體是基本上平的位置，以及較寬的間隙處，植入體是彎曲的位置。
圖Ia)示意性地顯示了根據本發明用於生產嵌合植入體的模具的第一個實施方式；圖Ib)示意性地顯示了通過圖Ia)的模具的截面A-A的剖視圖；圖2a)示意性地顯示了根據本發明，在生產嵌合植入體的方法中的第一步之後的圖Ia)中顯示的模具；圖2b)示意性地顯示了通過圖2a)的模具的截面B-B的剖視圖；圖3a)示意性地顯示了根據本發明，在生產嵌合植入體的方法中的第二步之後的圖Ia)和圖2a)中顯不的I旲具；圖3b)示意性地顯示了通過圖2a)的模具的截面C-C的剖視圖；圖4a)示意性地顯示了根據本發明，在生產嵌合植入體的方法中，當使用圖1-3中顯示的模具時形成的嵌合植入體；圖4b)示意性地顯示了通過圖4a)的嵌合植入體的截面D-D的剖視圖；圖5a)示意性地顯示了根據本發明用於生產嵌合植入體的模具的第二個實施方式；圖5b)示意性地顯示了圖5a)的模具通過截面V-V的剖視圖；圖6a)示意性地顯示了根據本發明，在生產嵌合植入體的方法中的第一步之後在圖5a)中顯示的模具；圖6b)示意性地顯示了通過圖6a)的模具的截面VI-VI的剖視圖；圖7a)示意性地顯示了根據本發明，在生產嵌合植入體的方法中的第二步之後在圖5a)和5b)中顯不的模具；圖7b)示意性地顯示了通過圖6a)的模具的截面VII-VII的剖視圖；圖8a)示意性地顯示了根據本發明，在生產嵌合植入體的方法中當使用在圖5-7中顯示的模具時形成的嵌合植入體；
圖8b)示意性地顯示了通過圖8a)的嵌合植入體的截面VIII-VIII的剖視圖；圖9a)示意性地顯示了根據本發明，用於生產嵌合植入體的模具的第三個實施方式；圖9b)示意性地顯示了通過圖9a)的模具的截面IX-IX的剖視圖；圖IOa)示意性地顯示了根據本發明，在生產嵌合植入體的方法中，當使用在圖9a) -9b)中顯示的模具時形成的嵌合植入體；圖IOb)示意性地顯示了圖IOa)的嵌合植入體通過截面X_X的剖視圖；圖11)示意性地顯示了根據本發明，通過用於生產嵌合植入體的進一步的模具的首丨J視圖;圖12a)-12d)顯示了軸向CT掃描(圖12a)和12c))以及3D格式的CT掃描(圖·12b)和12d))，其顯示了在術後立即(圖12a)和12b))和3個月之後(圖12c)和12d))的覆蓋I號病人的顱骨缺損的嵌合植入體；以及，圖13a)_13d)顯示了軸向CT掃描(圖13a)和13c))和3D格式化CT掃描(圖13b)和13d))，其顯示了在術後立即(圖13a)和13b))和3個月之後(圖13c)和13d))的覆蓋2號病人的顱骨缺損的嵌合植入體。
具體實施例方式根據本發明，在生產嵌合植入體的方法的一個實施方式中，使用如圖Ia)和Ib)所示的深度為D的模具I，包括深度為d的多個空腔3，其中的每一個具有嵌合板的形狀。空腔的深度d和得到的嵌合板的厚度小於模具的深度D。每一個空腔3具有封閉的底端3』，其是由模具I的底板4封閉的，並且在相對的開口端3"是開放的，以允許填充空腔3。底板4不必永久地附著在模具上，而可以，例如，是表面，在生產植入體期間模具與該表面接觸，並且該表面可以在模製後取出，以促進植入體從模具中釋放。優選每一個空腔以及從而隨後在其中形成的每一個嵌合板具有直邊的規則形狀，如三角形、正方形、矩形、五邊形、六邊形(如圖1-4所示)等。優選，所有空腔具有相同的形狀。一旦空腔的形狀不相同，那麼優選給予相鄰的空腔互補的形狀，這樣空腔可以以不重疊的方式排列，並且如果期望，在相鄰的邊緣之間可以具有基本相等的間隙。每一個空腔的最大寬度且從而每一個嵌合板的最大寬度是W，優選每一個空腔的最大寬度w大於其深度d。優選w在2至20mm之間，更優選3至15mm之間，甚至更優選4至IOmm之間。優選d為w的10%至150%之間，更優選為w的20%至130%之間，最優選為w的50%至130%之間。模具中每一個空腔由厚度為t的壁5與其相鄰的空腔/多個空腔隔開。模具的壁厚t產生植入體中相鄰板之間的額定厚度為t的間隙，優選小於5mm，更優選小於3mm，最優選小於2mm，因為間隙越小，那麼骨生長以及骨填充嵌合板之間的間隙越容易。然而，間隙不應當太小，因為那將妨礙嵌合板相對於彼此的適當的移動一小間隙意味著在相鄰的嵌合板的壁僅小的變形之後，將碰撞且妨礙植入體期望的進一步成形。換句話說，具有較大的間隙使得植入體能夠在相鄰的板接觸彼此之前變形更多，但是板之間較大的間隙也需要較長的時間來填充骨組織，或者實際上對於骨細胞橋連是不可能的。如果想使植入體具有基本平的區域的同時，其他區域形成三維形狀，空腔之間具有不同尺寸的間隙當然是可能的。相鄰的空腔3之間的每一個壁5由至少一個狹窄的絲線保留通道7、7』貫穿，該通道7、7』的寬度為ww。在鑄模期間這些絲線保留通道(wire-retaining channels) 7接受和保留相似寬度ww的絲線,該絲線用於在保持嵌合板與彼此相互關係的植入體中形成絲線或網孔固定設置。如果植入體的尺寸足夠大以至其可以容納網孔結構，優選固定設置是絲線交叉的網孔結構的形式。可以想到，狹窄的、伸長的植入體，絲線不交叉，而是基本平行的或它們僅以小角度交叉，因此可以僅在部分空腔中交叉。優選在第一方向延伸的通道7具有深度dl，而在另一個方向(例如正交方向)中的通道7』具有深度d2，d2 (比dl)淺以下距離等於或小於用於形成網孔的絲線的直徑(見下文)，即dl>d2 Xdl-ww),以使交叉的絲線接近彼此或與彼此相接觸。在本發明的這個實施方式中，以網格排列絲線，其中每一條絲線在相同的平面內基本平行於其相鄰的絲線(多條絲線)，並且在不同的平面內與至少一條垂直的絲線交叉並接觸。優選絲線是隔開的，以便每一個空腔是由在第一方向中的兩條基本平行的絲線與在非平行方向例如垂直方向中的兩條絲線交叉形成的。在本發明的另一個實施方式中(沒有顯示)，每一個空腔僅是由在第一方向中的一條絲線和在垂直方向中的一條絲線交叉形成的。這意味著隨後形成的植入體可以是較輕的並且更容易形成的。具有多個絲線也是可能的，在一個方向上基本平行的這些絲線通過空腔，但是空腔由少量的絲線交叉，例如空腔可以由單獨的垂直絲線與兩條平行絲線交叉。其他排列也是可能的，如三條絲線以120°交叉。 儘管已顯示了具有垂直壁5的空腔，具有傾斜壁當然也是可能的，以便在每一個空腔的底部封閉端的任何部分交叉的寬度小於空腔的開口端的相應部分的寬度，以便形成有助於經模製的產物從模具中釋放的釋放斜度。在相鄰的嵌合板的邊緣不與彼此相接觸的情況下，除了對於垂直的壁是可能的，適當傾斜的壁也使得植入體變形成較深的中凹形。圖2a)和2b)顯示了在生產嵌合植入體的方法的第一步中的模具I。在這個步驟中，絲線網11是由重疊的絲線9形成的，優選寬度或直徑為WW，以便它們緊密地適應在絲線保留通道中，以便在生產期間使其保持在位置中並且減少防止粘合劑在它們周圍洩露。置入絲線，並且優選從每一個通道的末端延伸至末端。優選排列通道7，以便當絲線排列在它們中時，得到的絲線網11的中心平面位於模具I的中心平面上。這有以下優勢當形成嵌合植入體時，在絲線網的中心平面周圍是基本對稱的，這意味著同樣容易地產生適應其形狀的凹形和凸形。然而，如果期望具有僅在一個方向中為凹形的植入體，例如僅凸起，那麼絲線網可以位於空腔的中心平面的更遠處，以允許在相鄰的板與彼此相接觸之前在期望的方向中更加彎曲。圖3a)和3b)顯示了在生產嵌合植入體的方法的模製步驟之後的模具。在這個步驟中，空腔3填充有非水的、水硬性粘合劑組合物13，其包括(a)鈣鹽前體粉末組合物和(b)非水的與水混溶的液體的非水混合物。這種粘合劑組合物模製在絲線網11上，並且使得在溼至潮溼的環境中硬化。環境中的水從水硬性粘合劑中置換非水的與水混溶的液體並且使粘合劑硬化。優選，使環境的溫度和水量適應，以便硬化過程需要至少24小時，因為這產生堅硬的產物。優選在粘合劑已充分硬化之前，去除存在於絲線保留通道(wire-retainingchannels) 7、7'中任何過量的粘合劑組合物13。圖4a)示意性地顯示了在其已經從模具I中釋放之後，當使用圖1_3中顯示的模具時形成的嵌合植入體15。嵌合植入體15包括多個嵌合板17，其每一個通過絲線9結合至相鄰的嵌合板，同時通過寬度t的間隙10隔開它們。圖4b)示意性地顯示了通過圖4a)的嵌合植入體的截面D-D的剖視圖。
根據本發明，在生產植入體的方法的進一步實施方式中，使用了深度為D的模具21，如圖5a和5b)所示，模具21包括多個深度為d的空腔23，其中的每一個具有嵌合板的形狀。空腔的深度d小於模具的深度D。每一個空腔23具有封閉的底端23』，該空腔由模具21的底板24封閉，並且在相對的開口端23"開放以允許填充空腔23。相鄰的空腔23之間的每一個壁25由至少一個寬度為ww的狹窄的、絲線保留通道27、27』貫穿。在這個實施方式中，在第一方向中深度為dl的第一通道27貫穿空腔的兩個相對的壁，同時深度為d2的第二通道27』相對於第一通道以60°的角度排列，d2淺等於或小於隨後形成植入體中的固定設置的絲線的直徑的距離，該植入體保持嵌合板與彼此的關係。這些第二通道貫穿每一個空腔的兩個不同的相對的壁。以相對第一組通道27為120°的角度和d3的深度提供第三組通道27"，並且這些貫穿每一個六邊形空腔剩餘的兩個相對的壁。因此在本發明的這個實施方式中，絲線以網格排列，在網格中每一條絲線平行於其相鄰的絲線(多條絲線)並且與至少兩條分別與其成+60°和-60°的角度的其他絲線交叉。優選絲線是隔開的，以便每一個空腔壁由平行絲線對貫穿。在本發明的另一個實施方式中，沒有顯示，第一個空腔壁僅由第一方向中的一條絲線和在垂直方向中的一條絲線貫穿。這意味著隨後形成的植入體 可以是較輕的且更容易形成的，但是以降低的強度和穩定性為代價。圖6a)和6b)顯示了在生產嵌合植入體的方法的第一步中的模具21。在這個步驟中，絲線網31由重疊的絲線29形成，優選寬度或直徑為綱以便它們緊密地適應在絲線保留通道中。圖7a)和7b)顯示了在生產嵌合植入體的方法的模製步驟之後的模具。在這個步驟中，空腔23填充有非水的、水硬性粘合劑組合物33。這種粘合劑組合物模製在絲線網31上，並且允許在溼至潮溼的環境中硬化。環境中的水分從水硬性粘合劑中置換非水的與水混溶的液體並且使水泥硬化。優選，適應環境的溫度和水量，以使硬化過程需要至少24小時，因為這產生堅硬的產物。優選在粘合劑已充分硬化之前，去除存在於絲線保留通道27、27』、27"中的任何過量粘合劑組合物33。圖8a)示意性地顯示了在其已從模具21中釋放之後，當使用圖5_7中顯示的模具時形成的嵌合植入體35。嵌合植入體35包括多個嵌合板37，其每一個通過絲線29結合至相鄰的嵌合板。圖8b)顯示了通過圖8a)的嵌合植入體的截面VIII-VIII的剖視圖。圖9a)和9b)顯示了根據本發明，在用於生產嵌合植入體的方法的又一個實施方式中使用的模具41的實施例。在本發明的這個實施方式中，期望在相鄰的嵌合板之間提供粘合劑材料的橋連表層。這種表層優選具有小於嵌合板的厚度。優選其大於O. 5mm並且小於5mm厚,並且意在加強嵌合板之間的嵌合植入體。由於這樣的表層將妨礙植入體成形，優選將表層制的足夠薄，以使，如果需要，在附著於病人之前其可以由使用者在選定的區域中斷裂或切割。通過在必須使得植入體變形的位置僅斷裂或切割植入體的表層，形成期望形狀的植入體同時保持大部分由表層提供的增加的強度是可能的。可以通過將空腔之間的壁45的頂部浸沒自模具43的上表面的等於期望的表層厚度深度形成表層。可以以脊形47提供壁的頂端，優選尖形的，其引起隨後形成的表層局部變薄。作為必需的，提供絲線保留通道，一旦絲線已經置於通道中，就用粘合劑填充模具並使得按照前文凝固。如果絲線位於低於期望的表層的下表面的深度，可以在絲線上面提供間隔材料，以防止過量的粘合劑材料填充絲線和表層的下表面之間的間隙。
圖10a)從底部示意性地顯示了在其已經從模具41中釋放之後，當使用在圖9a)和9b)中顯示的模具時形成的嵌合植入體55。嵌合植入體55包括多個嵌合板57，其每一個通過絲線49和厚度為s的表層61結合至相鄰的嵌合板。圖IOb)示意性地顯示了通過圖IOa)的嵌合植入體的截面X-X的剖視圖。模具中脊形所在的位置的表層61的部分局部變薄，形成脆弱線63，當植入體需要變形時其有助於使表層61斷裂。在本發明另一個實施方式中，嵌合植入體包括多個嵌合板，其中的一些通過表層結合至一個或多個相鄰的嵌合板，而其中的一些通過間隙(在圖IOa中由虛線65顯示)與一個或多個相鄰的板分離。根據本發明可以使用其他模製方法以形成嵌合植入體。例如，如 在圖11中示意性顯示的，相互連接的網孔101 (或至少一條絲線)位於第一模具半體(first mould half)105的暴露的表面103上，第一模具半體105包括多個由壁109隔開的深度為dl的空腔107，第一模具半體105支撐在框架111中。對第一模具半體105提供過量的粘合劑組合物113 (由虛線顯示)，其不僅填充空腔107並覆蓋網孔(或絲線/多條絲線)，而且延伸至遠離第一模具半體105的暴露表面。隨後將第二模具半體(second mould half) 115,其優選具有以第一模具半體的鏡像排列的深度為d2的空腔108，放置在網孔上部並向模具底部壓縮以使得在相互連接的網孔周圍模製嵌合板。第二模具半體113可以支撐在支持板(backingplate) 117上。過量的粘合劑組合物應當足以填充第二模具半體中的空腔，並且應當定於能夠填充第二模具半體。在模具半體已連接之後，並且優選在粘合劑硬化之前去除過量的粘合劑。可以通過經孔119加入水份實現粘合劑的硬化，每一個孔與模具內每一個模製空腔連通。孔119也適於使得過量的粘合劑離開模具。每一個模具半體中的空腔的深度不必是相同的。如果它們不同，那麼網孔或絲線將不排列在得到的植入體的中心平面上，如果期望，其將使得植入體以暴露的網孔或絲線使用，該網孔或絲線遠離病人的皮膚從而不太可能在事故事件中被破壞。每一個模具中空腔的最小數量是2，並且沒有限制空腔的最大數量。絲線的最小數量是1，但是優選絲線至少是以平行的絲線對提供的，以在經過每一對平行絲線的縱向軸的平面中提供穩定性。在本發明的所有實施方式中，依賴於粘合劑的組成，可以在降低的、或正常的或升高的溫度下一級在潮溼或溼的環境中進行粘合劑的硬化。模具可以是任何尺寸穩定的材料，其不與粘合劑或網孔/絲線起負反應。如果型材是透水的，其可以協助粘合劑的硬化。關於粘合劑模製具有三個優選的選項I.使用(a)鈣鹽前體粉末組合物，和(b)非水的與水混溶的液體。在這種情況下，需要在溼的環境中凝固，以便引發硬化。2.使用(a)鈣鹽前體粉末組合物，和(b)水和非水的與水混溶的液體之間的混合物。將自動地引發凝固，但是對於最終的硬化，需要溼的環境。3. (a)鈣鹽前體粉末組合物，和(b)水基液體。一旦混合就引發硬化。不必要在溼的環境中進行硬化，但是可以在溼的環境中硬化。鈣鹽前體組合物可以包括一種或多種選自由以下組成的組中的鈣鹽無水磷酸二鈣，二水合磷酸二鈣、磷酸八鈣、α-磷酸三鈣、β-磷酸三鈣、非晶磷酸鈣、缺鈣羥磷灰石、非化學計量的羥磷灰石、磷酸四鈣和一水合磷酸單鈣(MCPM)、無水磷酸單鈣、磷酸、焦磷酸、硫酸鈣(a或β，優選a )或矽酸鈣(矽酸三鈣、矽酸二鈣或矽酸單鈣)、碳酸鈣(文石、球霰石、方解石或非晶的)或其組合。在發明的第一個實施方式中，非水的與水混溶的液體可以用於製備糊劑。可能的液體包括甘油和相關的液體化合物和衍生物(源於非水的與水混溶的物質)、取代物(部分化學結構已由其他化學結構取代的物質)等等。非水的與水混溶的液體的目的是在嵌合體的模製期間給出較長的工作時間，因為如果材料開始凝固，那麼不可能準確地實現嵌合體的形狀。特定的醇也可以適合用作這樣的液體。優選，液體選自甘油、丙二醇、聚(丙二醇)、聚(乙二醇)和其組合。組合物也可以包括促進水在原地快速擴散至糊劑中的試劑，優選非離子表面活性劑，如聚山梨醇酯。優選表面活性劑的量為粉末組合物的O. 01至5wt%之間，最優選O. l_lwt%。在本發明可替換的實施方式中，選擇前體粉末組合物以獲得約30分鐘以上的凝固時間，然後液體可以是水基的或含水的。在這種情況下，液體可以是純水。在一些製劑 中，鹽可以溶解在液體中以獲得快速或較慢的凝固，例如，檸檬酸H3C6H5O7、焦磷酸二鈉_Na2H2P2O7、硫酸H2S04、磷酸Η3Ρ04。然後可以在乾燥的環境中進行硬化。組合物也可以包括致孔劑(porogen)以給出大孔性終產物，以促進快速再吸收和組織向內生長。孔對骨細胞在其中生長給出良好的基礎。致孔劑可以包括糖類和其他快速再吸收的試劑。致孔劑的量適當地是粉末組合物的5至30wt%。這不考慮以上選擇的組合物是否預先混合。組合物也可以包括無毒的膠凝劑以增強粘結性和耐衝洗性。膠凝劑可以包括骨膠原、橡膠、明膠、海藻酸鹽、纖維素、聚丙烯酸(例如PAA、PAMA),中性聚丙烯酸(例如Na-PAA，Na-PAMA酸)、HPMC, HMC和CMC及其組合。優選存在的膠凝劑的量在粉末組合物的O. lwt%和10wt%之間，更優選在O. lwt%和2wt%之間。這不考慮以上選擇的組合物是否預先混合。在所有以上選擇的粘合劑組合物中，前體粉末與液體的比率應當優選在I和10的範圍內，因為這給出最佳結果。以體積顆粒尺寸模式測量，前體粉末的平均顆粒大小優選低於100 μ m,並且更優選低於30 μ m。較小的顆粒尺寸比較大的顆粒尺寸給出較高的機械強度。然而對於包括多孔性顆粒的本發明的實施方式，顆粒尺寸可以較大，但是優選仍然是低於500μπι的。通常，顆粒不參與糊劑的凝固反應。加入它們作為材料的載體，並且孔的存在對材料給出較好的生物響應。優選，顆粒中的至少一些孔對於細胞進入顆粒中應當是足夠大的，通常至少10 μ m以上，不可避免地在顆粒中也將有較小的孔，但是它們對於細胞的集中是次要的。根據本發明，在生產植入體的方法的另一個實施方式中，在模製步驟中，將非水的水硬性粘合劑組合物模製在絲線網中並使其在溼至潮溼的環境中硬化，該非水的水硬性粘合劑組合物包括(a)鈣磷石或三斜磷鈣石形成的磷酸鈣粉末組合物和(b)非水的與水混溶的液體的非水混合物。根據本發明，在生產植入體的方法的另一個實施方式中，在模製步驟中，將非水的、水硬性粘合劑組合物模製在絲線網中並使其在溼至潮溼的環境中硬化，該非水的、水硬性粘合劑組合物包括(a)包括多孔性β -磷酸三鈣(β -TCP)顆粒和至少一種額外的磷酸鈣粉末的不含水的粉末組合物以及(b)非水的與水混溶的液體的非水混合物。溼的環境的實例是水浴。潮溼的環境的實例是相對溼度為100%的腔室。可選地，可以在降低的、或正常的或升高的溫度與潮溼(即相對溼度在50%以上的環境或溼環境)相結合下進行粘合劑材料的硬化。在可替換的實施方式中，前體粉末組合物是鹼性的(磷灰石)，並且包括(a)包含多孔性β -TCP顆粒和磷酸四鈣(TTCP)和/或非晶磷酸鈣的鹼性磷酸鈣組分，以及(b)酸性磷酸鹽，其非限制性的實例包括一水合磷酸單鈣(MCPM)、無水磷酸單鈣、磷酸、焦磷酸或其組合。選擇磷灰石前體粉末組合物的組分，以便( i)在凝固期間粘合糊劑的pH高於6 ; (ii)凝固反應的終產物包括非晶的水合磷酸鈣、羥磷灰石、離子取代的羥磷灰石或其組合物。一旦粘合劑已經硬化，粘合劑和絲線結構可以從模具中去除，去除任何不需要的粘合劑，例如已經固定在六邊形板15之間的絲線上的粘合劑，包裝植入體並消毒。可選地，本發明的植入體系統的粘合劑和絲線結構可以在硬化期間暴露在壓力下，例如通過針對粘合劑壓制反模具(inverse mould),以便獲得較堅硬的終產物。可選地，本發明的植入體系統可以與藥物相結合以形成藥物遞送系統。藥物的實例是，消炎藥、抗生素、止痛藥、抗癌藥、骨增長促成物、成纖維細胞生長因子(FGF)和二膦酸鹽/酯。這些藥物可以通過在植入體系統中使用多孔組分傳遞，例如多孔絲線或多孔粘合劑或多孔顆粒或多孔塗層，並且將藥物引入至多孔組分的孔中。可以經由縫合和/或板和螺釘和/或夾具或任何其他固定手段將植入體系統附著在宿主組織中。植入體系統可以用於組織置換(骨和軟組織置換)和獸醫學。對於軟組織置換，優選嵌合結構包括聚合材料，優選可再吸收的聚合物。對於硬組織，優選嵌合體系統由金屬絲和陶瓷固體組成，優選金屬絲和可再吸收的陶瓷。如果病人仍然在生長，對於絲線和/或嵌合板適合使用可再吸收的絲線材料。適宜的可再吸收的聚合物是二氧雜環已酮，聚L-乳酸和聚乙醇酸。可選地，植入體系統也可以與在系統中指導組織向內生長至板之間的間隙的可注射的生物材料或藥物遞送載體結合。實驗實施例I使用在前文中描述的生產方法，使用預先混合的酸性磷酸鈣粘合劑模製在Ti絲上生產嵌合植入體。嵌合植入體的這個實施例的臨床應用是為了恢復大的顱部缺損。將絲線置於模具中，然後將這些模具填充預先混合的酸性磷酸鈣粘合劑，並使得在20° C下在水中硬化48小時。該預先混合的酸性磷酸鈣粘合劑由β -磷酸三鈣、一水合磷酸單鈣和甘油構成。以I: I的摩爾比混合β -磷酸三鈣和一水合磷酸單鈣，並向粉末中加入甘油以獲得粉末液體比率為3. 9:1 [g/ml]。徹底混合粘合劑直至形成均一的糊劑。在硬化之後，發現粘合劑主要由兩相鈣磷石(CaHP04_2H20)和三斜磷鈣石(CaHPO4)組成一然而，還發現了一些焦磷酸鈣(Ca2O7P2)。將嵌合植入體從模具中釋放、包裝並蒸發消毒。臨床評估生產的嵌合結構。臨床評估I號病人對顏頂骨(parietal cranial bone)缺損(測定為40 x 40mm)的22歲病人進行手術。通過局部顱部皮膚瓣(skin flap)暴露該缺損。使用絲線切割器切割原始尺寸為IOOx IOOmm的無菌嵌合植入體,並將其調節至大約45x 45mm的尺寸。將嵌合植入體裝至該缺損中，其需要切去少量鄰近的顱骨以確保良好的適合。形成缺損的周邊以製成支撐植入體的突出部分，隨後通過鈦板和螺釘將植入體夾至突出部分。證明了病人沒有局部或系統性的副作用，並且可以在手術之後的第二天出院。術後的CT掃描(見圖12a)和12b))證明了在覆蓋原始骨缺損的完美位置中的植入體。在手術之後3個月的臨床和放射性追蹤顯示 了良好耐受的植入體，沒有感染、發炎或穿透皮膚的跡象。如在圖12c)和12d)中顯示的由CT掃描證明的，在這個早期時間點植入體仍然是完整的，沒有再吸收。2號病人53歲的吸菸病人具有測定為80x 90mm的大的暫時性頡骨缺損。由於複雜的顱面外傷，之前對該病人進行廣泛的手術，並且由於感染和穿透皮膚，該病人之前接受了失敗的植入體。通過標準雙電暈顱部皮膚瓣暴露骨缺損。覆蓋缺損的軟組織主要是纖維變性的。使用絲線切割器切割原始尺寸為IOOx IOOmm的無菌嵌合植入體，並將其調節至大約85x 95_的尺寸。通過切割臨近的顱骨以形成支撐突出部分將嵌合植入體裝至該缺損中，隨後通過將植入體夾至突起部分以及鈦板和螺釘之間使該植入體附著上。證明了病人在手術部位的輕微局部反應，其最終在手術之後的3-4天消退。正如可以在圖13a和13b)中看到的，術後的CT掃描證明了在覆蓋原始骨缺損的完美位置中的植入體。在手術之後3個月的臨床和放射性追蹤顯示了良好耐受的植入體，沒有感染、發炎或穿透皮膚的跡象。如在圖13c)和13d)中顯示的由CT掃描證明的，在這個時間點植入體仍然是完整的，沒有再吸收。儘管在以上實施例中，使用夾具將植入體附著上，使用縫合或夾具與縫合的組合使其附著上也是可能的。本發明不局限於顯示的實施方式，其可以在隨附的權利要求的框架內自由地改變。尤其是，描述的各種實施方式和實施例的特點可以自由地與彼此相結合，以便得到另外的實施方式，認為其是本申請的範圍的一部分。
權利要求
1.一種嵌合植入體，其特徵在於，所述嵌合植入體包括多個通過固定設置(29)連接的厚度為d的生物相容性嵌合板(17 ；37 ;57)。
2.根據權利要求I所述的嵌合植入體，其特徵在於，至少兩個相鄰的嵌合板(17;37)被寬度為t的間隙(10;30)隔開。
3.根據權利要求I或權利要求2所述的嵌合植入體，其特徵在於，至少兩個相鄰的嵌合板(57)通過表層(61)結合在一起，所述表層(61)具有小於厚度d的厚度S。
4.根據前述權利要求中任一項所述的嵌合植入體，其特徵在於，每一個嵌合板(17；37 ;57)具有w的最大寬度，所述w優選在2至20mm之間，更優選在3至15mm之間，並且甚至更優選在4至IOmm之間。
5.根據前述權利要求中任一項所述的嵌合植入體，其特徵在於厚度d優選為w的10%至150%之間，更優選為w的20%至130%之間，而最優選為w的50%至130%之間。
6.一種形成根據前述權利要求中任一項所述的嵌合植入體的類型的方法，其特徵在於，所述方法包括在絲線或網孔周圍模製粘合劑組合物，隨後允許所述粘合劑組合物固化的步驟。
7.根據權利要求6所述的方法，包括以下步驟 a)提供具有多個深度為d的空腔(3；23 ；53)的模具(I ；21 ;41 )，其中的每一個具有嵌合板的形狀，其中每一個空腔具有可封閉的底端(3』，23』，53』)，並且在相對的開口端是開放的，以允許填充所述空腔，其中相鄰的空腔之間的每一個壁(5 ；25 ；45)是由至少一個寬度為WW的窄的、絲線(或網孔)保留通道貫穿的； b)將絲線或網孔置於每一個絲線保留通道中， c)用粘合劑組合物(13；33 ；53)填充所述模具，以及 d)允許所述粘合劑硬化。
8.根據權利要求6所述的方法，包括以下步驟 i)向第一模具半體(105)提供深度為dl的多個空腔(107)，其中的每一個具有嵌合板的形狀，其中每一個空腔具有可封閉的底端，並在相對的開口端是開放的以允許填充所述空腔， ii)用過量的粘合劑組合物填充所述第一模具半體； iii)將絲線或網孔(101)置於所述空腔的所述開口端上方； iv)放置具有深度為d2的空腔(108)的第二模具半體(115)， 以所述第一模具半體的鏡像排列在所述絲線或網孔頂部上方並朝向所述第一模具半體按壓所述第二模具半體；以及， V)允許所述粘合劑硬化。
9.根據權利要求6至8中任一項所述的方法，其中所述粘合劑組合物是非水的水硬性粘合劑組合物。
10.根據權利要求6-9中任一項所述的方法，其中允許所述粘合劑硬化的所述步驟發生在溼的環境中。
11.根據權利要求6-10中任一項所述的方法，其中允許所述粘合劑硬化的步驟發生在潮溼的環境中。
12.向病人植入前述權利要求中任一項所述的嵌合植入體的方法，包括以下步驟i)暴露所述病人將要放置所述植入體的區域周圍的至少一些組織， ii)使所述植入體形成期望的形狀， iii)將所述植入體附著在組織上，以及 iv)封閉所述暴露。
13.根據權利要求12所述的方法，其特徵在於，將所述植入體附著在所述組織上的所述步驟是通過使用縫合和/或夾具和/或螺釘和/或帶有螺釘的板實現的。
全文摘要
本發明涉及包括多個嵌合板(17)的嵌合植入體(15)，該嵌合植入體(15)是通過絲線或網孔固定設置(9)連接的。描述了用於形成這樣的植入體的方法以及使用所述植入體用於修復骨和軟組織缺損的方法。
文檔編號A61F2/28GK102883685SQ201180013288
公開日2013年1月16日 申請日期2011年3月10日 優先權日2010年3月10日
發明者霍坎·恩奎斯特, 託馬斯·奧恩斯特蘭德, 約納斯·奧貝裡, 揚·博林 申請人:奧斯-Q公司