藥物活性劑的製造方法
2023-06-13 05:42:51 5
藥物活性劑的製造方法
【專利摘要】本發明涉及藥物活性劑的製造方法。本發明公開藥物活性劑和其藥學上可接受的鹽的製備方法。
【專利說明】藥物活性劑的製造方法
[0001]本申請是申請號為201080058864.9、申請日為2010年12月20日的發明專利申請
的分案申請。
【技術領域】
[0002]本發明涉及N-(2_ (6_氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2，2，3，3_四氟丙氧基)苄基胺和其藥學上可接受的鹽的製備。
【背景技術】
[0003]5-HT6受體是5-羥色胺受體的G蛋白偶聯受體超級家族的一個成員，並且與5-HT4和5_HT7受體一樣，其積極地偶聯於腺苷酸環化酶(Monsma, F.et al.MoL Pharmacol.1993，43，3，320-327)。大鼠5-HT6受體首先在1993年被克隆並且人同源物(其與大鼠5-肌6受體共享89%序列一致度)的克隆已經在1996年被報導(Kohen，R.et al.JNeurochem.1996, 66, I, 47-56)。5_HT6受:體在大鼠腦中的定位已經通過使用Northern分析法以及RT-PCR的mRNA定量分析法、免疫組織化學法和放射自顯影法來進行研究。(Ward, R., et al.J.Comp Neurol.1996, 370, 3, 405-414;和 Ward, R.et al.Neuroscience 1995，64，4，1105-1111)。這些方法一致地在嗅結節，海馬，紋狀體，伏核和皮質區域中發現高水平的該受體。5-HT6受體不存在於或以極低的水平存在於周緣組織中。
[0004]對5_肌6受體的許多早期興趣歸因於以下觀察:幾種影響神經藥劑在人5-肌6受體處是高親合性拮抗劑。這些化合物包括阿米替林(Ki= 65 nM)和非典型性的抗精神病藥氯扎平(Ki= 9.5 nM)，奧氮平(Ki= 10 nM)和喹硫平(33 nM)。參見 Roth, B.L.，et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.1994，268，3，1403-1410。
[0005]選擇性5-HT6受體拮抗劑治療認知性功能紊亂的用途是廣泛被接受的並且是以幾條推理線為基礎的。例如，選擇性5-HT6受體拮抗劑調節膽鹼能的和穀氨酸能的(glutamatergic)神經元功能。膽鹼能的和穀氨酸能的神經元系統在認知功能上起著重要作用。膽鹼能的神經元路徑已知對於記憶形成和固化是重要的。中樞作用的抗膽鹼能藥物損害在動物和臨床研究中的認知功能，並且膽鹼能性的神經原的損失是阿爾茨海默氏病的一個標誌。相反地，認為膽鹼能功能的刺激改進認知特性，並且目前被批准用於治療阿爾茨海默氏病中的認知缺陷的兩種藥物，加蘭他敏和多奈哌齊，兩者都是乙醯膽鹼酯酶抑制齊Li。在前額皮質中的穀氨酸能的體系也已知涉及到認知功能(Dudkin, K.N.，et al.Neurosc1.Behav.Physiol.1996, 26, 6, 545-551)。
[0006]選擇性5-HT6 受體拮抗劑的活性在認知功能的動物模型中得到驗證。自從第一種選擇性5-HT6受體拮抗劑的公開之後，對於這些選擇性化合物在認知功能的模型中的活性已經有幾篇報導。例如，選擇性5-HT6受體拮抗劑SB-271046改進在Morris水迷宮中的性能(Rogers, D.et al.Br.J.Pharamcol.1999, 127 (suppl.): 22P)。這些結果與以下發現一致:引導至5-HT6受體序列的反義低聚核苷酸的慢性1.c.V.給藥會導致在morris水迷宮中的特性的一些測量中的改進(Bentley, J.et al.Br.J.Pharmacol.1999,126，7，1537-42)。SB-271046治療也會導致在成年大鼠的空間變換操作性行為試驗中的改進。
[0007]目前，幾種5-HT6受體拮抗劑在臨床研發中作為認知功能紊亂病症的有潛力的治療劑。5-HT6受體拮抗劑，SB-742457，在阿爾茨海默氏患者中具有臨床益處的第一份報導進一步提供了這一途徑的治療潛力的證據。
[0008]N-(2_ (6_氟-1H-吲哚_3_基)乙基-(2，2，3，3_四氟丙氧基)苄基胺是目如處於臨床研發中的有效力和選擇性5-HT6受體拮抗劑。它的化學結構描述為以下式I的化合物。
【權利要求】
1.式II化合物的製備方法，包括以下步驟:
2.權利要求1的方法，其中步驟(a)的溶液在約75°C到約85°C的溫度下混合。
3.權利要求1或2的方法，其中步驟(a)的溶液被攪拌低於約2小時。
4.權利要求1-3中任一項的方法，其中步驟(a)的溶液在約2-8°C的溫度下被添加到6-氟吲哚和乙酸的混合物中。
5.權利要求1-4中任`一項的方法，其中鹼性水溶液是NaOH水溶液。
【文檔編號】C07D209/14GK103694161SQ201410004542
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2010年12月20日 優先權日:2009年12月23日
【發明者】F.特克爾森, M.H.羅克, S.特雷彭達爾 申請人:H. 隆德貝克有限公司