一種載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液及其製備方法和應用的製作方法
2023-06-05 03:54:41 2
專利名稱：一種載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及以相分離法製備一種粒徑可控的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液的方法，以及其在生物醫學領域的應用。
背景技術：
微納米顆粒溶液是目前最為重要的納米技術產品之一，能廣泛應用於生物醫藥、信息技術、環境監測等眾多領域。尤其微納米顆粒溶液作為一種新型給藥技術備受人們的關注，微納米顆粒溶液既能通過調節和控制藥物的釋放速度實現長效的目的，又能減少給藥次數和藥物刺激，降低毒性和不良反應，提高療效。醫用聚氨酯材料因為有著理想的組織相容性和血液相容性，良好的耐水解性、耐 微生物性、無毒性，而被廣泛用於生物醫學領域。到了 80年代，用聚氨酯彈性體製造人工心臟移植手術獲得成功，使得聚氨酯材料在生物醫學上的應用得到了進一步的發展，近年來，隨著科技的進步和研究水平的提高，新的醫用聚氨酯材料不斷湧現，製品的性能也不斷完
盡
口 ο肝素鈉屬於糖胺聚糖類生化藥物，是一類在結構上不均一、聚合程度上高度分散的硫酸多糖。肝素鈉因為其抗血栓、抗凝血、明顯的抗炎和抗腫瘤轉移等作用而廣泛應用於臨床。但其最大的副作用是引起出血，有時甚至可以導致致死性顱內出血，據統計其出血發生率高達35%。國內外關於肝素鈉和聚氨酯的研究報導都是發生在聚氨酯薄膜表面固著肝素鈉的或者是聚氨酯薄膜本體混雜肝素鈉，而沒有聚氨酯微納米顆粒混雜肝素鈉的研究報導。此外，雖然聚氨酯薄膜表面固著肝素鈉或者是聚氨酯薄膜本體混雜肝素鈉，的確也能起到緩釋作用，但是由於薄膜材料形狀的限制，不可能像本專利中微納米顆粒溶液在實際應用中可用局部注射液體藥物方式來完成，此外負載肝素的聚氨酯微納米載體因為小尺寸、大比表面積效應，其對肝素鈉的釋放相對薄膜材料來說更有效。
發明內容
針對上述技術背景中所提及的一種粒徑可控的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液製備和應用的必要和重要性，本發明目的在於提供一種簡單高效的粒徑可控的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液的製備技術，並將其應用到生物醫學等領域之中。本發明的技術方案如下
以相分離工藝方法製備不同粒徑的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液。具體工藝途徑為以不同配比的四氫呋喃和丙酮混合物為溶劑(四氫呋喃與丙酮的體積比為1:4-4:1之間),將聚氨酯充分溶解(濃度為O. 01%-1% (重量百分比)),在快速攪拌下加入同等體積的濃度為0.01%-1% (重量百分比)肝素鈉水溶液。然後將所得到的混合物裝入透析袋，充分透析以除去有機溶劑四氫呋喃和丙酮和游離的肝素鈉，即可得到不同粒徑(500 nm-1500 nm)的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液。
本發明所得到的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液具有緩釋效果，可替代肝素鈉在臨床中應用，從而降低副作用。因此可用於製備以肝素鈉為活性物質的藥物。本發明通過簡單的相分離方法，製備了一種新型粒徑可控的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液。即實現了肝素的可控緩釋，可用來降低肝素應用於臨床的副作用。
圖I實施例I製得的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒紅外圖。圖2載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒(聚氨酯溶液和肝素鈉水溶液濃度均為O. 4%，四氫呋喃與丙酮的體積比為2:3)在磷酸緩衝溶液中緩釋肝素數據。圖3聚氨酯溶液和肝素鈉水溶液濃度均為O. 01%,四氫呋喃與丙酮的體積比為2:3,所製得的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒透射電鏡(TEM)數據。
圖4聚氨酯溶液和肝素鈉水溶液濃度均為O. 4%，四氫呋喃與丙酮的體積比為1:4，所製得的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液透射電鏡(TEM)圖。圖5聚氨酯溶液和肝素鈉水溶液濃度均為O. 4%，四氫呋喃與丙酮的體積比為4:1,所製得的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液透射電鏡(TEM)圖。
具體實施例方式以下實施例用以說明本發明，而非限定其範圍。實施例I
在反應瓶內加入四氫呋喃和丙酮混合溶液，四氫呋喃與丙酮體積比為2:3，再加入聚氨酯，使得聚氨酯濃度為1%，攪拌至聚氨酯成均一相。在快速攪拌下，加入濃度為1%肝素鈉水溶液。然後將混合物裝入透析袋，充分透析，除去有機溶劑和游離的肝素鈉，即可得到載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液，將該產物乾燥處理後做紅外檢測，如圖I所示。實施例2
在四個反應瓶內分別加入四氫呋喃和丙酮混合溶液，四氫呋喃與丙酮體積比分別為1:4、2:3、3:2、4:1，再加入聚氨酯，使得聚氨酯濃度為O. 4%，攪拌至聚氨酯成均一相。在快速攪拌下，加入濃度為O. 4%肝素鈉水溶液。然後將混合物裝入透析袋，充分透析，除去有機溶劑和游離的肝素鈉，即可得到粒徑不同的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液。所製得的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒動態雷射光散射數據見表I (由Nano ZS90 Zetasizer納米粒度儀檢測得到)。表I載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒動態雷射光散射數據
丙酮與四氫南體積比平均粒徑多分飮系f Α 1345.0 nm PD 1=0.6842:3 904.3mn PDI=0.2103:2 712.2 nm PDI=0.5 卯_4Λ_544.4 nm_PDI=0.341
實施例3
在反應瓶內分別加入四氫呋喃和丙酮混合溶液，四氫呋喃與丙酮體積比分別為2:3，再加入聚氨酯，使得聚氨酯濃度為O. 4%，攪拌至聚氨酯成均一相。在快速攪拌下，加入濃度為O.4%肝素鈉水溶液。然後將混合物裝入透析袋，充分透析，除去有機溶劑和游離的肝素鈉，即可得到載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液，然後利用甲苯胺藍法紫外分光光度法檢測該產物在磷酸緩衝溶液中的釋放情況，如圖2所示，在肝素鈉的聚氨酯微納米顆粒在磷酸緩衝溶液中緩慢釋放，144小時後，釋放52%。實施例4
在反應瓶內加入四氫呋喃和丙酮混合溶液，四氫呋喃與丙酮體積比為1:4，再加入聚氨酯，使得聚氨酯濃度為O. 4%，攪拌至聚氨酯成均一相。在快速攪拌下，加入濃度為O. 4%肝素鈉水溶液。然後將混合物裝入透析袋，充分透析，除去有機溶劑和游離的肝素鈉，即可得到粒徑大約500 nm的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液。所製得的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液透射電鏡(TEM)圖見圖4。所製得的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液溶血率實驗數據如表2。實驗數據說明所製得的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒的溶血率在生物材料允許的
<5%的範圍之內。表2溶血率實驗數據
權利要求
1.一種載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液，其特徵是通過下述方法製備以體積比為1:4 - 4:1的四氫呋喃和丙酮混合溶劑溶解聚氨酯,使聚氨酯濃度為O. 01%-1%，然後在快速攪拌下加入同等體積的濃度為O. 01%-1%肝素鈉水溶液，即得粗產物；將粗產物裝入透析袋，在去離子水中透析除去有機溶劑四氫呋喃和丙酮及游離肝素鈉，即可得到粒徑為500-1500 nm的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液。
2.權利要求I所述載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液的製備方法，其特徵是以體積比為1:4 - 4:1的四氫呋喃和丙酮混合溶劑溶解聚氨酯,使聚氨酯濃度為O. 01%-1%，然後在快速攪拌下加入濃度為O. 01%-1%肝素鈉水溶液，即得粗產物；將粗產物裝入透析袋，在去離子水中透析除去有機溶劑四氫呋喃和丙酮及游離肝素鈉，即可得到粒徑為500-1500 nm的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液。
3.權利要求I所述載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液在製備以肝素鈉為活性物質的藥物中的應用。
全文摘要
本發明的目的在於提供一種粒徑可控的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液及其製備方法。該方法是以體積比為1:4-4:1的四氫呋喃和丙酮混合溶劑溶解聚氨酯，使聚氨酯濃度為0.01%-1%，然後在快速攪拌下加入同等體積的濃度為0.01%-1%肝素鈉水溶液，即得粗產物；將粗產物裝入透析袋，在去離子水中透析除去有機溶劑四氫呋喃和丙酮及游離肝素鈉，即可得到粒徑為500-1500nm的載肝素鈉聚氨酯微納米顆粒溶液。本發明操作工藝路線簡單，耗能少，無汙染，為抗凝血藥物肝素鈉更安全有效地應用於臨床及聚氨酯基新型複合材料製備提供了思路。
文檔編號A61K9/10GK102718977SQ201210231188
公開日2012年10月10日 申請日期2012年7月4日 優先權日2012年7月4日
發明者佟鳳宇, 毛春, 沈健, 苗靜靜, 黃曉華 申請人:南京師範大學