稠合三環甲矽烷基化合物及其用於治療病毒性疾病的方法
2023-06-26 22:39:01 1
專利名稱：稠合三環甲矽烷基化合物及其用於治療病毒性疾病的方法
技術領域：
本發明涉及新型稠合三環甲矽烷基化合物、包含至少一種稠合三環甲矽烷基化合物的組合物和使用該稠合三環甲矽烷基化合物治療或預防患者的HCV感染的方法。
背景技術：
C型肝炎病毒(HCV)是主要的人類病原體。相當一部分的這些HCV-感染個體產生嚴重的進行性肝病，包括肝硬化和肝細胞癌，這些常常是致命的。HCV是正義單鏈包膜RNA病毒，其已被暗示為非甲非B型肝炎(NANBH)，特別是血液相關的NANBH (BB-NANBH)中的主要病因(參見國際公開No. WO 89/04669和歐洲專利公開No. EP 381 216)。NANBH不同 於其它類型的病毒誘發的肝病，如A肝病毒(HAV)、B肝病毒(HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)、巨細胞病毒(CMV)和EB病毒(EBV)以及不同於其它形式的肝病，如酒精中毒和原發性膽汁性肝硬化。公認的是，持續性HCV感染與慢性肝炎相關，因此，對HCV複製的抑制是可用於預防肝細胞癌的可行策略。HCV感染的當前療法包括α-幹擾素單一療法以及α-幹擾素和利巴韋林的聯合療法。這些療法已表明在一些慢性HCV感染患者中有效，但受困於差效力和不利的副作用，目前致力於發現可用於治療和預防HCV相關疾病的HCV複製抑制劑。針對HCV治療的當前研究努力包括使用反義寡核苷酸、游離膽汁酸(如熊去氧膽酸和鵝去氧膽酸)和結合膽汁酸(如牛磺熊脫氧膽酸)。膦甲酸酯也已被提出可能可用於治療各種病毒感染，包括HCV。但是，即使使用相同的接種物，高度病毒株異質性和免疫逃避和防再感染性的缺乏阻礙了疫苗開發。由於這些治療障礙，針對特異性病毒靶的小分子抑制劑的開發已成為抗HCV研究的主要焦點。含和不含結合配體的NS3蛋白酶、NS3 RNA解旋酶、NS5A和NS5B聚合酶的晶體結構的測定已提供可用於特異性抑制劑的合理設計的重要的結構理解。最近注意力已集中於鑑定HCV NS5A抑制劑。HCV NS5A是缺乏指定的酶功能的447胺基酸磷蛋白。其根據磷酸化狀態作為凝膠上的56kd和58kd帶存在(Tanji，等人JVirol. 69:3980-3986 (1995) )。HCV NS5A存在於複製複合體中並可能是從RNA複製轉換至傳染性病毒生成的原因(Huang, Y等)κ，Virology 364:1-9 (2007))。已經報導了多環HCV NS5A抑制劑。參見美國專利公開Nos. US20080311075、US20080044379、US20080050336, US20080044380, US20090202483 和 US2009020478。在國際專利公開Nos. WO 10/06568UW0 10/065668和WO 10/065674中公開了具有稠合三環部分的HCV NS5A抑制劑。在美國專利公開No. US20060276511中描述了其它HCV NS5A抑制劑和它們用於降低HCV感染人類的病毒載量的用途。發明概述
一方面，本發明提供式(I)的化合物
權利要求
1.具有下式的化合物
2.權利要求I的化合物，其中B是含有至少一個氮原子的5-元單環亞雜芳基，其中所述5-元單環亞雜芳基可任選稠合到苯、吡啶或嘧啶環上且其中所述5-元單環亞雜芳基或其稠合對應物可任選和獨立地在一個或多個環氮原子上被R6取代和在一個或多個環碳原子上被R12取代。
3.權利要求I和2中任一項的化合物，其中A和D各自獨立地為4至7-元單環雜環烷基、7至11-元雙環雜環烷基或R15，其中所述4至7-元單環雜環烷基或所述R15基團可任選稠合到3至7-元環烷基、4至7-元雜環烷基或芳基上；且其中所述4至7-元單環雜環烷基可任選和獨立地在一個或多個環氮原子上被R4取代和在一個或多個環碳原子上被R12取代，以使相同環碳原子上的兩個R12基團與它們連接的碳原子一起可連接形成螺環3至7-元環烷基或螺環4至7-元雜環烷基；其中A和D的至少一個是R15。
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中A和D各自獨立地選自
5.權利要求1-4中任一項的化合物，其中A和D各自獨立地選自
6.權利要求1-5中任一項的化合物，其中每一處的R4獨立地為
7.權利要求1-6中任一項的化合物，其中Ra是甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、環丙基、-CH2CH2Si (CH3) 3、_CH2CH2CF3、吡喃基、苄基或苯基且R1是甲基、乙基或異丙基。
8.權利要求1-7中任一項的化合物，其中每一處的R4是
9.權利要求1-8中任一項的化合物，其中B是
10.權利要求1-9中任一項的化合物，其中C是
11.權利要求1-10中任一項的化合物，其中C是
12.權利要求1-11中任一項的化合物，其中C是
13.權利要求1-12中任一項的化合物，其中基團
14.權利要求1-13中任一項的化合物,其中基團
15.權利要求1的化合物,其具有式:
16.權利要求15的化合物，其中C是
17.權利要求15或16中任一項的化合物，其中C是
18.權利要求I的化合物，其具有式
19.權利要求15-18中任一項的化合物，其中一處的Z是-Si(CH3)2-O
20.權利要求15-19中任一項的化合物，其中一處的Z是-CF2-。
21.權利要求1-20中任一項的化合物的二鹽酸鹽。
22.權利要求I的化合物，其具有結構
23.權利要求I的化合物，其具有結構滿方吟著fi^B1^,叫為知冷辦旁『
24.藥物組合物，包含有效量的權利要求1-23中任一項的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
25.根據權利要求24的藥物組合物，進一步包含選自HCV抗病毒劑、免疫調節劑和抗感染劑的第二治療劑。
26.根據權利要求25的藥物組合物，進一步包含選自HCV蛋白酶抑制劑、HCVNS5A抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑的第三治療劑。
27.根據權利要求1-23中任一項的化合物或其可藥用鹽在製備用於在需要其的患者中抑制HCV NS5B活性或用於預防和/或治療HCV感染的藥物中的用途。
28.治療HCV感染患者的方法，包括給予有效預防和/或治療所述患者的HCV感染的量的根據權利要求1-23中任一項的化合物或其可藥用鹽的步驟。
29.根據權利要求28的方法，進一步包括向所述患者給予聚乙二醇化-幹擾素α和HCV蛋白酶的步驟。
30.根據權利要求28或29的方法，進一步包括向所述患者給予利巴韋林的步驟。
全文摘要
本發明涉及式(I)的新型稠合三環甲矽烷基化合物及其可藥用鹽，其中A、B、C、D、M1、X1和X2如本文中定義。本發明還涉及包含至少一種稠合三環甲矽烷基化合物的組合物和使用該稠合三環甲矽烷基化合物治療或預防患者的HCV感染的方法。
文檔編號C07F7/08GK102918049SQ201180023353
公開日2013年2月6日 申請日期2011年3月4日 優先權日2010年3月9日
發明者A.G.奈爾, K.M.克爾蒂卡, S.H.金, J.A.科茨洛夫斯基, S.羅森布盧姆, O.B.塞爾尤廷, M.黃, W.餘, Q.曾 申請人:默沙東公司