一種小分子有機化合物jfd-03169的抗腫瘤新用途的製作方法
2023-06-26 22:29:56
專利名稱：：一種小分子有機化合物jfd-03169的抗腫瘤新用途的製作方法
技術領域：
：本發明屬於生物技術和醫學領域。具體而言，本發明涉及一種基於生物信息學和計算機技術，經虛擬篩選發現的一類以JFD-03169為代表的小分子化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用。
背景技術：
：拓撲異構酶I(Topl)是生物體內廣泛存在的一類必需酶，參與DNA複製、轉錄、重組、修復等所有關鍵的核內過程。該類酶通過調節超螺旋、連鎖/去連鎖以及核酸解結(unknotting)作用，影響DNA拓撲結構。隨著Topl特異性抑制劑喜樹鹼及其類似物在臨床中廣泛應用，作用於T叩l的抑制劑越來越受到人們的重視。目前美國NCI藥物機理分析電腦網路系統已將T叩l抑制劑列為重點研究的六大類抗腫瘤藥物之一。由於Topl抑制劑具有很多優越性，該酶已成為設計新型抗癌藥物的重要靶酶。此類抗癌藥療效高，抗瘤譜廣。更重要的是，由於多種腫瘤細胞，特別是結腸癌、子宮頸癌、卵巢癌等的Topl含量大大高於正常組織，尤其在S期腫瘤細胞中活性大幅提高，因此抑制Topl的藥物可以選擇性抑制增殖期腫瘤細胞DNA複製，具有較好的選擇性。近年實踐表明，以T叩l作為靶酶設計的抗腫瘤藥物對多種實體瘤活性很高，選擇性較好，對於癌症化療具有重要的意義。目前已有數種T叩1抑制劑相繼進入臨床試驗，特別是喜樹鹼和吲哚並咔唑類化合物。然而，迄今有關各類抑制劑與Topl或/和DNA的作用機制尚不明確，而且多數Topl抑制劑存在結構複雜、特異性不高、毒性較大等缺點，目前臨床廣為使用的仍然只有喜樹鹼類藥物。此外，有研究表明，作用機制相同但結構類型不同的抗腫瘤藥物，具有不同的抗腫瘤譜。因此，搜尋全新結構類型的拓撲異構酶I抑制劑，對開發新型拓撲異構酶I抑制劑類抗腫瘤藥物具有重要意義。
發明內容我們採用分子對接軟體DOCK4.0.1搜尋了含22萬多個分子三維結構的ACD-3D資料庫，以期發現全新結構類型的拓撲異構酶I抑制劑的先導化合物，為開發自主智慧財產權的抗腫瘤藥物奠定基礎。本研究在前期對Topl-DNA複合物上藥物結合位點深入分析基礎上，開展了大規模分子虛擬篩選全新結構類型的T叩l抑制劑的工作。本研究成功地發現了一些已知的Topl抑制劑，如喜樹鹼和吲哚並咔唑類化合物，充分表明我們採用的搜尋策略的可靠性，同時也初步考察了這些抑制劑的作用模式。本專利涉及一類以JFD-03169為代表的小分子有機化合物在用於製備抗腫瘤藥物中的應用，其通式如下formulaseeoriginaldocumentpage4其中11=1-8以上通式所含化合物均可購得或由本領域普通技術人員採用已知合成路線無需創造性勞動合成得到，它們的抗腫瘤用途未見文獻報導。該類通式所含的三環骨架，是保證該類化合物有抗腫瘤活性的關鍵，側鏈取代的末端羧基，使得該類化合物具有較好的水溶性。更優選的，n=5,此時該化合物代號為JFD-03169,購自Maybridge公司，結構式如下formulaseeoriginaldocumentpage4經MTT法測試體外抗腫瘤活性，結果發現該小分子有機化合物對非小細胞肺癌A549細胞系的IC5。值為16.15ug/mL，該化合物對Colo205的IC5。值為93.58ug/mL。這說明該化合物對非小細胞肺癌具有一定的選擇性，此外對結腸癌也具有一定的抗腫瘤活性。該化合物較現有的Topl抑制劑，結構新穎，水溶性好，而且對非小細胞肺癌A549細胞系具有較好的選擇性，這都表明該化合物具有很好的開發前景。本發明還涉及一種以JFD-03169為代表的有機小分子化合物在用於製備抗腫瘤藥物中的應用，所述的藥物含有藥學上可接受的載體以及該小分子化合物。本發明還涉及一種以JFD-03169為代表的有機小分子化合物在用於製備抗腫瘤藥物中的應用，所述的藥物含有藥學上可接受的載體以及該小分子化合物，所述的藥物劑型是片劑、膠囊、粉末劑、顆粒劑、混懸劑、或注射劑。具體實施例方式下面結合實施例對本發明做具體描述，但下列實施例不應看作是對本發明範圍的限制。實施例1.JFD-03169的抗腫瘤活性實驗對本發明的化合物JFD-03169進行了腫瘤細胞增殖抑制實驗，實驗方法採用常規的MTT法。1.樣品配製用DMSO(Merck)溶解後，加入PBS(-)配成1000嗎/ml的溶液或均勻的混懸液，然後用含DMSO的PBS(-)稀釋。陽性對照藥為阿黴素(DOX)。2.細胞株A549(人肺癌細胞)和Colo205(人結腸癌細胞)，以上細胞株均由本實驗室凍存和傳代。3.培養液RPMI1640+15。/。NBS+雙抗4.其他材料全自動酶標儀，型號WellscanMK-2，生產廠商Labsystems。進口96孔培養板等5.試驗方法:MTT法。96孔板每孔加入濃度為45xl(/個/ml的細胞懸液lOOpl,置37°C，5%<:02培養箱內。24h後，加入樣品液，10pl/孔，設雙復孔，37°C，5。/。C02作用72h。每孔加入5mg/ml的MTT溶液作用4h後加入溶解液，100nl/L，置培養箱內，溶解後用MK-2全自動酶標儀測570nmOD值。6.試驗結果表JFD03169對人體腫瘤細胞的體外增殖抑制作用tableseeoriginaldocumentpage5權利要求1.一種有機小分子化合物在用於製備抗腫瘤藥物中的應用，其結構通式如下其中n＝1-82.如權利要求l所述的用途，其特徵在於，所述的小分子化合物的11=5。3.如權利要求1或2所述的用途，其特徵在於，所述的藥物含有藥學上可接受的載體以及該小分子化合物或其藥學上可接受的鹽。4.如權利要求l或2所述的用途，其特徵在於，所述的藥物劑型是片劑、膠囊、粉末劑、顆粒劑、混懸劑、或注射劑。全文摘要本發明涉及一種基於生物信息學和計算機技術相結合的藥物虛擬篩選平臺發現的一類以JFD-03169為代表的有機小分子化合物在製備抗腫瘤藥物中的新用途。該類小分子化合物具有結構簡單、毒副作用小、水溶性好、易於合成等優點，具有良好的開發前景。本發明還涉及含有該類小分子化合物的藥物組合物和用途。文檔編號A61K31/352GK101627989SQ20091005336公開日2010年1月20日申請日期2009年6月18日優先權日2009年6月18日發明者亓雲鵬,付小旦,餘建鑫,娜劉,呂加國,周有駿,姚建忠,宋雲龍,張萬年,駒朱,盛春泉,玲章,繆震元,鄭燦輝申請人:中國人民解放軍第二軍醫大學