四氫三唑並吡啶衍生物的鹽及其晶體的製作方法

2023-06-17 12:53:01 3

專利名稱：四氫三唑並吡啶衍生物的鹽及其晶體的製作方法
技術領域：
本發明涉及四氫三唑並吡啶衍生物的鹽、其溶劑化物和它們的晶體，其具有澱粉樣蛋白-β產生減少作用並且用於治療神經變性疾病，例如阿爾茨海默病或唐氏症候群。
背景技術：
阿爾茨海默病是一種特徵在於神經元變性和損失以及形成老年斑和神經元纖維變性的疾病。目前，僅用具有乙醯膽鹼酯酶抑制劑特點的症狀改善劑的對症治療來治療阿爾茨海默病，而還沒有開發出抑制疾病進程的根本治療。有必要開發一種控制病理學發作的起因的方法，從而對阿爾茨海默病產生根本治療。人們認為Αβ -蛋白作為澱粉樣前體蛋白代謝產物(下文稱為APP)高度參與神經元的變性和損失以及痴呆症狀的發作(例如參見非專利文獻1和2)。作為主要成分， A β -蛋白具有由40個胺基酸構成的A β 40和具有加在C末端的兩個胺基酸的A β 42。已知 Αβ 40和Αβ 42具有高度聚集性(例如參見非專利文獻3)並且是老年斑的主要組分(例如參見非專利文獻4和5)。此外，已知APP和早老素基因中的突變使A β 40和A β 42增加，這在家族性阿爾茨海默病中被觀察到(例如參見非專利文獻6、7和8)。因此，期望減少Αβ40 和Αβ 42產生的化合物作為阿爾茨海默病的進程抑制劑或預防劑。現有技術文獻非專利文獻非專利文獻 1 :Klein WL 等人,Alzheimer，s disease-affected brain :Presence of oligomeric A β ligands(ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss(阿爾茨海默病侵襲的腦寡聚Αβ配體(ADDLs)的存在表明可逆性記憶喪失的分子基礎)，Proceding National Academy of Science USA 2003，9 月 2 日；100 (18)，第 10417-10422 頁。非專利文獻 2 =Nitsch RM 等人，Antibodies against β -amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease (對抗β -澱粉樣蛋白的抗體減緩阿爾茨海默病的認知下降)，Neuron，2003，5月22日；38，第討7_5討頁。3 Jarrett JT ^A, The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation Implications for the pathogenesis of Alzheimers'disease ( β澱粉樣蛋白的羧基末端是澱粉樣蛋白形成播散的關鍵阿爾茨海默病的發病機制的內涵)，Biochemistry，1993，32 (18)，第4693-4697頁。非專禾Ij 文獻 4 :Glenner GG 等人，Alzheimer， s disease :initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyIoid protein (阿爾茨海默病新的腦血管澱粉樣蛋白的純化和表徵的最初報導)，Biochemical and biophysical research communications, 1984, 5 月 16 日，120 (3),第 885-890 頁。非專利文獻 5 :Masters CL 等人，Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome (阿爾茨海默病和唐氏症候群中的澱粉樣蛋白斑核蛋白)，Proceding National Academy of Science USA，1985，6 月，82 (12)，H 4245—4249 胃。非專利文獻 6 :Gouras GK 等人，Intraneuronal A β 42 accumulation in human brain (人腦中的神經元內 A β 42 的聚集)，American Journal of Pathology, 2000，1 月， 156(1)，第 15-20 頁。非專利文獻 7 :Scheuner D 等人，Secreted amyloid β -protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer' s disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer'sdisease (分泌的澱粉樣蛋白類似於在阿爾茨海默病的老年斑中在體內通過與家族性阿爾茨海默病有關的早老素1和2以及APP突變而增加)，Nature Medicine, 1996，8月，2 (8)，第 864-870 頁。非專禾Ij文獻 8 :Forman MS 等人，Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β -amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells (瑞典型突變澱粉樣前體蛋白對神經元和非神經元細胞中的β-澱粉樣蛋白聚集和分泌的不同作用)，The Journal of Biological Chemistry，1997，12月19 日，272 (51),H 32247-32253 頁。發明概述本發明要解決的問題作為具有減少A β 40禾Π A β 42產生的作用並且被期望作為阿爾茨海默病等的治療劑或預防劑的新化合物，本發明人已經發現了由下式(1)(化合物(1))表示的化合物[式1]
權利要求
1.包含選自無機酸、有機羧酸和有機磺酸的一種酸和(8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6， 7,8-四氫[1，2，4]三唑並[l，5-a]吡啶的鹽或其溶劑化物。
2.權利要求1的鹽或其溶劑化物，其中酸是有機羧酸。
3.權利要求1或2的鹽或其溶劑化物，其中有機羧酸是乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、丙二酸、富馬酸或檸檬酸。
4.權利要求1的鹽或其溶劑化物，其中酸是有機磺酸。
5.權利要求1或4的鹽或其溶劑化物，其中有機磺酸是甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或樟腦磺酸。
6.權利要求1的鹽或其溶劑化物，其中酸是無機酸。
7.權利要求1或6的鹽或其溶劑化物，其中無機酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸。
8.(8S) -2- {(E) -2- 甲氧基-5- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氫[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶的游離形式的晶體，或者權利要求1至7中任意一項的鹽或其溶劑化物的晶體。
9.(8S) -2- {(E) -2- 甲氧基-5- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氫[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶1.5D-酒石酸鹽的晶體，其在粉末X-射線衍射測定中，在12. 6°和23. 2°的衍射角O θ 士0. 2° )處具有衍射峰。
10.(8S) -2- {(E) -2- 甲氧基-5- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氫[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶二硫酸鹽的晶體，其在粉末X-射線衍射測定中，在17. 1°和對.0°的衍射角)處具有衍射峰。
全文摘要
本發明提供了具有A產生抑制作用的由式(1)表示的化合物的1.5D-酒石酸鹽的晶體，其特徵在於該晶體在粉末X-射線衍射測定中在23.2°的衍射角(2θ±0.2°)處具有衍射峰；式(1)化合物的二硫酸鹽的晶體，其特徵在於該晶體在粉末X-射線衍射測定中在17.1°的衍射角(2θ±0.2°)處具有衍射峰；式(1)化合物的多種其它的鹽；這些鹽的晶體多晶型物等；其被期望用作藥物。
文檔編號A61K31/437GK102333778SQ20108000939
公開日2012年1月25日 申請日期2010年2月24日 優先權日2009年2月26日
發明者北澤則孝, 南園拓真, 櫛田鬱雄 申請人:衛材R&D管理有限公司