一種製備卡巴匹林鈣的方法
2023-06-23 13:33:51
專利名稱：一種製備卡巴匹林鈣的方法
一種製備卡巴匹林鈣的方法技術領域：
本發明屬於一種精細化工產品製備方法，尤其屬於一種製備卡巴匹林鈣的 方法。背景技術：
卡巴匹林鈣(Carbasalate Calcium)為阿司匹林衍生物，化學名為雙-(2-乙 醯氧苯甲酸)脲，最早由荷蘭DSM公司研製開發成功，商品名為ASCAL， 1974年 由荷蘭衛生當局批准生產，目前巳載入歐洲藥典第5版(EP5)。由於該產品生 物利用度高、副作用小和水溶性好，療效類同阿司匹林，因而得到廣泛重視， 國外已應用於臨床。我國於1990年起開始進口卡巴匹林鈣原料(進口許可證號 X900101)，由北京萬輝製藥廠與荷蘭DSM公司合作生產，製劑品種名為速克痛 (即卡巴匹林鈣散)。在本發明作出之前，公知技術製備卡巴匹林鈣主要有下述兩種方法1、 用乙二醇單甲醚做反應體系，將阿司匹林、四水硝酸鈣及尿素溶於乙二 醇單甲醚中，攪拌下逐漸加入乙醇氨溶液，絡合溫度控制在10—2(TC之間，2h 後即可製得卡巴匹林鈣。這種方法存在如下問題乙二醇單甲醚為高毒溶劑， 長期接觸可造成造血系統不可逆的損傷；乙二醇單甲醚沸點高，回收困難，造 成生產成本高；乙二醇單甲醚易吸附在產品上，殘留不易除去，需要用乙醚清 洗，因而存在安全隱患；收率為74.16%，收率較低。2、 將阿司匹林溶於丙酮中，四水硝酸鈣溶於熱乙醇屮，兩者混勻後，加入 尿素、通入氨氣使之形成飽和溶液，攪拌後製得卡巴匹林鈣，收率為90.4%。此 工藝存在問題丙酮為易燃易爆品，生產危險係數高；丙酮沸點低，回收困難， 生產成本高；用丙酮和乙醇作為混合溶劑，分離難度大，對生產造成一定的困 難。
發明內容為克服現有技術存在的上述問題，本發明旨在提供一種製備卡巴匹林鈣的 方法，該方法具有工藝簡潔、安全、經濟的優點。為實現上述目的，木發明採用了如下技術方案 一種製備卡巴匹林鈣的方 法，其工藝步驟如下以重量份為單位，將4-6份的甲醇或乙醇溶劑加入溶解釜中，加溫至30—4(TC，依次投入阿司匹林l份、尿素l. l份、硝酸鈣1.05份， 加熱攪拌使之全溶後過濾至反應釜中；待濾液降溫至0-5。C後，通入甲醇或乙醇3的氨溶液並攪拌，保持溫度1(TC以下，直至反應體系PH值為中性；保持攪拌， 溫升至40-45。C、結晶離心，乾燥後包裝即得成品。如上所述的製備方法，所述硝酸鈣為無水硝酸鈣。如上所述的製備方法，濾液冷卻溫度為3'C。如上所述的製備方法，所述中性pH值為7. 0-8. 0。有益效果與現有技術相比，本發明主要創新點在於1、原有反應採用液一液體系，即，用乙二醇單甲醚來溶解阿斯匹林鈣，並使尿素也溶解於反應體系，利用絡合反應所得產物不溶於反應體系的機理，獲得產品；而本發明通過 固一液反應，即阿斯匹林鈣以固體形式存在於反應體系中，與溶於反應體系的 尿素絡合，生成不溶於反應體系的卡巴匹林鈣來製取產品。2、經過反覆試驗， 將絡合溫度控制在30。C-4(TC之間，既解決了固一液體系絡合反應由於溫度過低 不能絡合的問題，也很好地避免了溫度過高易造成阿斯匹林水解，生成水楊酸， 而得不到產品的現象。總之，本發明採用甲醇或乙醇為單一溶劑，克服了現有 技術採用乙二醇單甲醚和乙醇的混合溶劑所帶來安全性差、生產成本高、溶劑 回收困難等問題，具有生產工藝簡潔、生產成本低廉和安全性能好的優點，收 率可達95-96%。具體實施方式
本發明製備方法所涉及的反應路線如下O O卡巴匹林鈣的製備實施例1(1) 將300kg的甲醇抽入500L溶解釜中，攪拌，溫度加至35t:，依次投入 阿司匹林50kg、尿素10.5kg、無水硝酸鈣25kg，保i^攪拌40分鐘使之全溶， 壓濾至2000L的結晶釜中。結晶釜通冷卻水降溫至0-5°C。(2) 保持溫度0-5t:的條件下開始通入氨氣並攪拌，使反應體系的PH值為 7.5左右，反應體系溫度不超過1(TC。(3) 保持攪拌，放出冷卻水，力卩35'C左右熱水打循環升溫，使結晶釜中溫 度為35t:。保持結晶5小時後，放料進離心機甩濾，保持離心30分鐘。(4) 將已經甩幹的物料用12目篩網打顆粒，進雙錐乾燥機，梯度升溫，溫 度5CTC5小時進行真空乾燥。控制水分在O. 1%以內。烘乾物料冷卻到室溫，在 相對溼度《45%的環境下包裝，收率為95%。實施例2(1) 將250kg的乙醇抽入500L溶解釜中，攪拌，溫度加至35"C，依次投入 阿司匹林50 kg、尿素IO. 5kg、無水硝酸鈣25kg，保溫攪拌40分鐘使之全溶， 壓濾至2000L的結晶釜中。結晶釜通冷卻水降溫至0-5°C。(2) 保持溫度0-5'C的條件下開始通入氨氣並攪拌，使反應體系的PH值為 7.5左右，反應體系溫度不超過1(TC。(3) 保持攪拌，放出冷卻水，加35。C左右熱水打循環升溫，使結晶釜中溫 度為45。C。保持結晶5小時後，放料進離心機甩濾，保持離心30分鐘。(4) 將已經甩幹的物料用12目篩網打顆粒，進雙錐乾燥機，梯度升溫，溫 度50°C5小時進行真空乾燥。控制水分在O. 1%以內。烘乾物料冷卻到室溫，在 相對溼度《45%的環境下包裝，收率為96%。
權利要求
1、一種製備卡巴匹林鈣的方法，其工藝步驟如下以重量份為單位，將4-6份的甲醇或乙醇溶劑加入溶解釜中，加溫至30-40℃，依次投入阿司匹林1份、尿素1.1份、硝酸鈣1.05份，加熱攪拌使之全溶後過濾至反應釜中；待濾液降溫至0-5℃後，通入甲醇或乙醇的氨溶液並攪拌，保持溫度10℃以下，直至反應體系PH值為中性；保持攪拌，溫升至40-45℃、結晶離心，乾燥後包裝即得成品。
2、 如權利要求l所述的製備卡巴匹林鈣的方法，其特徵是所述硝酸鈣為 無水硝酸鈣。
3、 如權利要求l所述的製備卡巴匹林鈣的方法，其特徵是所述濾液冷卻 溫度為3°C。
4、 如權利要求1所述的製備卡巴匹林鈣的方法，其特徵是所述中性pH值為7.0-8.0。
全文摘要
一種製備卡巴匹林鈣的方法，步驟如下以重量份為單位，將4-6份的甲醇或乙醇溶劑加入溶解釜中，加溫至30-40℃，依次投入阿司匹林1份、尿素1.1份、硝酸鈣1.05份，加熱攪拌使之全溶後過濾至反應釜中；待濾液降溫至0-5℃後，通入甲醇或乙醇的氨溶液並攪拌，保持溫度10℃以下，直至反應體系pH值為中性；保持攪拌，溫升至40-45℃、結晶離心，乾燥後包裝即得成品。本發明以甲醇或乙醇為單一溶劑，克服了現有技術採用乙二醇單甲醚和乙醇的混合溶劑所帶來安全性差、生產成本高、溶劑回收困難等問題，具有生產工藝簡潔、生產成本低廉和安全性能好的優點，收率可達95-96％。
文檔編號C07C275/00GK101575305SQ20091009917
公開日2009年11月11日 申請日期2009年6月1日 優先權日2009年6月1日
發明者馮永勝, 郭小忠, 郭水林 申請人:浙江聖效化學品有限公司