3-氨基-4-烷氧亞胺基哌啶的製備方法

2023-06-14 12:45:06

專利名稱：3-氨基-4-烷氧亞胺基哌啶的製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥化工生產領域，涉及一種3-氨基-4-烷氧亞胺基哌啶的製備方法。具體地說，本發明以3-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽和丙烯腈為起始原料，依次經親核加成反應等7步反應製得3-氨基-4-烷氧亞胺基哌啶及其鹽。
背景技術：
3-氨基-4-烷氧亞胺基哌啶是近年來出現的一類重要的醫藥化工中間體，主要用於合成新型喹諾酮抗菌及抗結核候選化合物(ZL 200710145608.3; PCT/CN 2008/001526;ZL 201010156815.0)。迄今文獻公開了兩條這類中間體的實驗室合成方法。其中，文獻方法一以1-節基-4-氧代哌唳-3-羧酸乙酯為起始原料,依次經羰基還原、酯氨解、Hofmann降解等9步反應得到3-氨基-4-烷氧亞胺基哌啶[藥學學報，2008，43 (8): 819-827]。但在該製備方法中有3步反應的後處理需要使用色譜柱分離技術，第7步氧化反應採用Jones試劑(Cr03+H2S04)存在重金屬汙染，故不適合工業化生產。文獻方法一:
權利要求
1.一種式(I)化合物的製備方法，
2.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，其中，步驟I)中，式(II)化合物溶於質子性溶劑，加入鹼，10-50°C下攪拌0.5-2小時，加入式(III)化合物，_10-50°C下攪拌反應3-8小時，得式(IV)化合物，加入Boc20，30-50°C下攪拌反應1-5小時，得式(V)化合物；其中，式(II)化合物與鹼、式(III)化合物和Boc20的摩爾比為1:0.5-2:1-1.5:1-1.2，在強鹼存在下，式(V)化合物溶於非極性溶劑中，在室溫到110°C下攪拌反應2-10小時，得式(VI)化合物；其中，式(V)化合物與強鹼的摩爾比為1:1-2。
3.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，其中，步驟2)中，烷氧胺鹽酸鹽溶於質子性溶劑，加入鹼，室溫下攪拌0.5-2小時，加入式(VI)化合物，-10-50°c下攪拌反應3-8小時，得式(VII)化合物，其中，式(VI)化合物與烷氧胺鹽酸鹽和鹼的摩爾比為1:1-1.5:1.1-3。式(VII)化合物溶於二甲基亞碸，加入弱鹼和雙氧水，-5-40°C攪拌反應10-36小時，得式(VIII)化合物，其中，式(VII)化合物弱鹼和雙氧水的摩爾比為1:0.3-1:1.1-2。
4.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，其中，步驟3)中，式(VIII)化合物溶於非質子溶劑，加入次滷酸鹽水溶液，_15°C到室溫下，攪拌反應10-30小時，得式(IX)化合物；其中，式(VIII)化合物和次滷酸鹽的摩爾比為1:1.5-3.0 ;式(IX)化合物溶於非質子溶劑，加入酸，-10°C到室溫下，攪拌反應1-4小時，得式(I)化合物的鹽酸鹽或甲磺酸鹽，用鹼水溶液調PH8，即得式(I)化合物；其中，式(IV)化合物與酸的摩爾比為1: 1.5-4。
5.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，其中，步驟I)中，式(II)化合物溶於質子性溶劑選自甲醇，乙醇，加入鹼選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，10-50°C下攪拌0.5-2小時，加入式(III)化合物，-10-50°C下攪拌反應3_8小時，得式(IV)化合物，加入BoC20，30-5(TC下攪拌反應1-5小時，得式(V)化合物；其中，式(II)化合物與鹼、式(III)化合物和Boc20的摩爾比為1:0.5-2:1-1.5:1-1.2，在強鹼選自NaH, CH30Na或C2H50Na存在下，式(V)化合物溶於非極性溶劑選自甲苯或二甲苯中，在室溫到110°C下攪拌反應2-10小時，得式(VI)化合物；其中，式(V)化合物與強鹼的摩爾比為1:1-2。
6.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於，其中，步驟2)中，烷氧胺鹽酸鹽溶於質子性溶劑選自甲醇，乙醇，加入鹼選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，室溫下攪拌0.5-2小時，加入式(VI)化合物，-10-50°C下攪拌反應3-8小時，得式(VII)化合物，其中，式(VI)化合物與烷氧胺鹽酸鹽和鹼的摩爾比為1:1-1.5:1.1-3。式(VII)化合物溶於二甲基亞碸，加入弱鹼選自碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀和雙氧水，-5-40°C攪拌反應10-36小時，得式(VIII)化合物，其中，式(VII)化合物弱鹼和雙氧水的摩爾比為1:0.3-1: 1.1-2。
7.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，其中，步驟3)中，式(VIII)化合物溶於非質子溶劑選自乙腈，二氯甲烷，加入次滷酸鹽選自次氯酸鈉，次溴酸鈉水溶液，_15°C到室溫下，攪拌反應10-30小時，得式(IX)化合物；其中，式(VIII)化合物和次滷酸鹽的摩爾比為1:1.5-3.0 ;式(IX)化合物溶於非質子溶劑選自乙腈，二氯甲烷，加入酸選自濃鹽酸，甲磺酸，-10°C到室溫下，攪拌反應1-4小時，得式(I)化合物的鹽酸鹽或甲磺酸鹽，用鹼水溶液調PH8，即得式(I)化合物；其中，式(IV)化合物與酸的摩爾比為1: 1.5-4。
全文摘要
本發明涉及一種3-氨基-4-烷氧亞胺基哌啶的製備方法，更具體地講，本發明通過3-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽在鹼存在下與丙烯腈發生親核加成反應，隨後用二碳酸二叔丁基酯處理得N-叔丁氧羰基-3-(2-氰基乙基)氨基丙酸乙酯，然後在強鹼存在下環合得1-N-叔丁氧羰基-3-氰基-4-哌啶酮以及肟化得1-N-叔丁氧羰基-3-氰基-4-烷氧亞氨基哌啶，後者依次發生氰基水解和Hofmann降解反應得1-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-烷氧亞氨基哌啶，最後脫保護即得3-氨基-4-烷氧亞氨基哌啶及其鹽。
文檔編號C07D211/72GK103086955SQ201310053240
公開日2013年5月8日 申請日期2013年2月19日 優先權日2013年2月19日
發明者郭慧元, 劉明亮, 劉秉全, 魏增泉, 劉開湘, 李素傑 申請人:中國醫學科學院醫藥生物技術研究所