一種5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物的製備方法
2023-06-14 14:55:31 1
專利名稱：一種5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種有機化合物的合成，更具體的說，涉及一種5，5- 二氟-3-取代哌啶衍生物的製備方法。
背景技術：
由於氟原子的獨特性，引入有機分子中能給分子活性及其藥物學性質帶來戲劇性的改變，尤其是在開發具安全性，選擇性藥物分子方面有著明顯的優勢。因而吸引了越來越多的藥物學家和製藥公司加入含氟藥物研發的行列(Klaus Muller, ChristophFaehj Francois Diederich, Sceience，2007，317，1881，0，Hagan, D.，Chem. Soc. Rev.，2008，37，308;Purser，S. ;Moore, P. R. ;Swallow, S. ;Gouverneur, V, . Chem. Soc. Rev.，2008，37，320; Kirk, K. L，Org. Process Res. Dev.，2008，12，305; Isanbor, C. ; 0』 Hagan，D.，J. Fluorine Chem.，2006，127，992;Krikj K. L, J. FluorineChem.，2006，127，992)。哌啶類結構是新藥研發中一類很重要的中間體。在許多藥物中都含有該類結構。而將氟原子及過氟基團引入哌啶分子則是新藥研發的一個新方向。結構式(IV)類化合物與沒有氟代的母體相比，跟5-HT1D和5-HT1D受體結合能力相當，但是其口服吸收程度要比母體提高很多(Monique B. van Niel,等，J. Med. Chem. 1999,42, 2087-2104)。結構式(V)類化合物是T-型鈣離子通道拮抗劑，可用於治療或預防神經或精神疾病(Barrow J. C. , Lindsley C. ff. , Shipe ff. D. , Yang Z. ;W02007002361)o 結構式(VI)和(VII)類化合物被發現有很強的抗老年痴呆症活性。結構式(VIII)類化合物據報導有抗癌作用(Fatheree，P.等，US2006135764; John, V.等，W02003043987; Stanton, M.G. ^ , W02008030391;Burger, M.等，W02008106692)。
權利要求
1.ー種5，5- ニ氟-3-取代哌啶衍生物的製備方法，其特徵在幹，該方法包括以下步驟 (1)以N-苄基-5，5-ニ氟-4-羰基-3-哌啶甲酸こ酯(2)為起始原料，在0°C至80° C，經還原生成N-苄基-5，5-ニ氟-4-羥基-3-哌啶甲酸こ酯(3)； (2)N-苄基-5，5- ニ氟-4-羥基-3-哌啶甲酸こ酯(3)脫水生成N-苄基-5，5- ニ氟_3_こ氧擬基-I, 2, 5, 6-四氫卩比唳(4); (3)N-苄基-5，5-ニ氟-3-こ氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶(4)，在0°C至70° C條件下，經Pd-C催化，H2還原生成5，5- ニ氟-3-哌啶甲酸こ酯(5); (4)5，5- ニ氟-4-羥基-3-哌啶甲酸こ酯(5)經進ー步反應生成5，5- ニ氟-3-取代哌啶衍生物(I)； 其反應式為
2.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在幹，步驟(I)中，所用還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、鋅粉/醋酸、氰基硼氫化鈉、三こ醯氧基硼氫化鈉、氫氣中的ー種。
3.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，步驟(I)中，所用溶劑為醚類、酯類、醇類、四氫呋喃、甲苯、ニ氯甲烷、1，2-ニ氯こ烷或丙酮中的ー種。
4.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，步驟(2)，包括步驟 1)N-苄基-5，5- ニ氟-4-羥基-3-哌啶甲酸こ酯(3)與甲基磺醯氯反應生成N-苄基-5，5 ニ氟-4-甲基磺醯氧基-3-哌唳甲酸こ酯(3a)； 2)N-苄基-5，5- ニ氟-4-甲基磺醯氧基-3-哌啶甲酸こ酯(3a)在鹼存在的條件下，脫去甲基磺酸分子得到N-苄基-5，5- ニ氟-3-こ氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶(4);具體反應式如下
5.根據權利要求4所述的制 備方法，其特徵在幹，步驟2)中，所用溶劑為醚類、酯類、醇類或滷代烴類溶劑中的ー種。
6.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，步驟2)中，所述鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉、こ醇鈉、吡啶、三こ胺或ニ異丙基こ基氨中的ー種或兩種以上的混合物。
7.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，步驟(2)，包括步驟 N-苄基-5，5- ニ氟-4-羥基-3-哌啶甲酸こ酯(3)在脫水劑五氧化ニ磷等作用下，脫水生成N-節基-5, 5- ニ氣-3-こ氧擬基-I, 2, 5, 6-四氧卩比唳(4)。
8.—種N-叔丁氧羰基-5，5- ニ氟-3-氨基哌啶的製備方法，其特徵在幹，該方法包括以下步驟 (1)N-苄基-5,5-ニ氟-4-羰基-3-哌啶甲酸こ酯(2)，在O。C至80°C，經還原生成N-苄基-5，5- ニ氟-4-羥基-3-哌啶甲酸こ酯(3); (2)N-苄基-5，5- ニ氟-4-羥基-3-哌啶甲酸こ酯(3)與甲基磺醯氯反應生成N-苄基-5，5- ニ氟-4-甲基磺醯氧基-3-哌唳甲酸こ酯(3a)； (3)N-苄基-5，5- ニ氟-4-甲基磺醯氧基-3-哌啶甲酸こ酯(3a)在鹼存在的條件下，脫去甲基磺酸分子生成N-苄基-5，5- ニ氟-3-こ氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶(4); (4)N-苄基-5，5-ニ氟-3-こ氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶(4)在0°C至70° C，ニ碳酸ニ叔丁酯(Boc2O)存在下，經Pd-C催化，H2還原，反應生成N-叔丁氧羰基-5，5- ニ氟-3-哌I澱甲酸こ酯(6)； (5)N-叔丁氧羰基-5，5- ニ氟-3-哌啶甲酸こ酯(6)在鹼存在下，水解生成N-叔丁氧羰基-5，5-ニ氟-3-哌啶甲酸(7)； (6)N-叔丁氧羰基-5，5-ニ氟-3-哌啶甲酸(7)與疊氮磷酸ニ苯酯(DPPA)反應生成式N-叔丁氧擬基-5，5- ニ氟-3-節氧擬基氨基哌唳(8)； (7)N-叔丁氧擬基-5，5- ニ氟-3-節氧擬基氨基哌唳(8)脫去節氧擬基生成N-叔丁氧羰基_5，5- ニ氟-3-氨基哌唳(9)； 其反應式為
9.根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於，步驟(I)中，所用溶劑為醚類、酯類、醇類、四氫呋喃、甲苯、ニ氯甲烷、1，2-ニ氯こ烷或丙酮中的ー種。
10.根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在幹，步驟(I)中，所用還原試劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀或H2中的ー種。
11.根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於，步驟(3)中，所用溶劑為醚類、酯類、醇類或滷代烴類溶劑。
12.根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於，步驟(3)中，所述鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉、こ醇鈉、吡啶、三こ胺、ニ異丙基こ基氨等。
13.根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於，步驟(4)中，所用溶劑為醚類、酯類、醇類、四氫呋喃、甲苯、ニ氯甲烷、1，2-ニ氯こ烷或丙酮中的ー種。
14.根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於，步驟(5)中，所述鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、叔丁醇鉀、甲醇鈉或こ醇鈉中的ー種或兩種以上的混合物。
15.根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於，步驟(7)中，所用的溶劑為醚類、酷類、四氫呋喃、甲苯、ニ氯甲烷或1，2_ ニ氯こ烷中的ー種。
16.ー種N-苄氧羰基-5，5- ニ氟-3-哌啶甲酸こ酯的製備方法，其特徵在幹，該方法包括以下步驟 (1)N-苄基-5,5-ニ氟-4-羰基-3-哌啶甲酸こ酯(2)，在O。C至80°C，經還原生成N-苄基-5，5- ニ氟-4-羥基-3-哌啶甲酸こ酯(3)； (2)N-苄基-5，5- ニ氟-4-羥基-3-哌啶甲酸こ酯(3)在五氧化ニ磷作用下，脫水生成N-節基-5, 5- ニ氟-3-こ氧擬基-I, 2, 5, 6-四氫卩比唳(4)； (3)N-苄基-5，5- ニ氟-3-こ氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶(4)在酸存在下，經Pd-C催化，H2還原，反應生成5，5- ニ氟-3-哌啶甲酸こ酯鹽酸鹽(5a)； (4)5，5-ニ氟-3-哌啶甲酸こ酯鹽酸鹽(5a)與氯甲酸苄酯反應生成N-苄氧羰基-5，5-ニ氟-3-哌啶甲酸こ酯(10)； 其反應式為
17.根據權利要求16所述的製備方法，其特徵在於，步驟(I)中，所用溶劑為醚類、酷類、醇類、四氫呋喃、甲苯、ニ氯甲烷、1，2-ニ氯こ烷或丙酮中的ー種。
18.根據權利要求16所述的製備方法，其特徵在於，步驟(3)中，所述酸為こ酸、硫酸、鹽酸、磷酸或五氧化ニ磷中的ー種。
19.根據權利要求16所述的製備方法，其特徵在於，步驟(4)中，所用溶劑為醚類、酷類、苯類或滷代烴類溶剤。
全文摘要
本發明的方法涉及一種5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物的製備方法，該方法包括以下步驟(1)以化合物2為起始原料，在0°C至80°C，經還原生成化合物3；(2)化合物3脫水生成化合物4;(3)化合物4在0°C至70°C條件下，經Pd-C催化，H2還原生成化合物5；(4)化合物5經進一步反應生成5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物1。其反應式為其中R1是酯基，羧基、羥甲基、氨基、乙醯氨基、三氟乙醯氨基、苄胺或R3是C1-C9烷基，芳基或苄基；R2是是氫、C1-C9烷基、芳基、羥甲基、苄基或R4是C1-C9烷基，芳基或苄基；上述各基團為不被取代或被一個或多個選自由烷基、滷烷基、羥烷基、滷素、烷氧基或羥基組成的取代基取代。
文檔編號C07D211/56GK102731368SQ201210257898
公開日2012年10月17日 申請日期2012年7月24日 優先權日2012年7月10日
發明者何運強, 盧壽福, 張會利, 施成進 申請人:揚州氟藥科技有限公司