白三烯a4水解酶與環氧合酶的雙靶標抑制劑及其用途
2023-06-14 06:45:51 3
白三烯a4水解酶與環氧合酶的雙靶標抑制劑及其用途
【專利摘要】本發明公開了一種白三烯A4水解酶與環氧合酶的雙靶標抑制劑及其用途。該雙靶標抑制劑是通式(I)所示的化合物，其中X1和X2各自獨立為氫、滷素、烷基或烷氧基；Y代表氫、羥基、滷素或烷基；Z代表位於苯甲醯核心苯環的4位和/或5位上的取代基，各自為氫、滷素、氨基、烷基醯胺基、烷基取代胺基、三氟甲基或羧烷基醯胺基；n＝2～4。該化合物可應用於製備治療、預防或抑制關節炎、類風溼性關節炎等炎症的藥物。
【專利說明】白三烯A4水解酶與環氧合酶的雙靶標抑制劑及其用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及治療和預防各種炎症的藥物，特別涉及一類白三烯A4水解酶與環氧合酶的雙靶標抑制劑及其用途，屬於多功能藥物設計領域。
【背景技術】
[0002]炎症是具有血管系統的活體組織對損傷因子所發生的防禦反應，當這種防禦反應過度激活、失去控制之時，炎症因子就會攻擊損傷人體自身組織，引發疾病，嚴重時可能危及生命。炎症的產生是一個多分子參與調控的複雜過程。因此，很多人認識到:在藥物研發的前期應該考慮所選擇的藥物靶標在疾病整體網絡中的作用，利用系統生物學的手段來進行藥物研發。這個新的藥物設計理念目前處於探索階段。
[0003]發明人所在課題組從2004年開始探索如何針對複雜疾病的分子網絡進行建模、動力學分析和給藥方案預測，提出了針對疾病相關分子網絡尋找最優控制方案的計算方法，和尋找分子網絡由疾病狀態向正常狀態轉變最優解決方案的計算方法ΜΤ0Ι。發明人利用MTOI研究了與人類炎症相關的花生四烯酸(AA)代謝網絡，指出在該網絡由疾病狀態向正常狀態轉變中，有必要進行多個靶點的同時控制，這類同時控制多個靶點的一種抑制劑，叫做多靶標抑制劑。
[0004]花生四烯酸代謝網絡是產生炎症因子的網絡，該代謝網絡中的磷脂酶A2(PLA2)、環氧合酶(COX)、5- 脂氧酶(5-L0X)、白三烯A4水解酶(LTA4H)等，分別是抗炎藥物設計的重點靶標，基於這些靶標設計得到的高選擇性單靶標抑制劑已被廣泛應用，其中一部分在臨床中發揮出顯著療效。在AA代謝網絡中，磷脂被PLA2水解釋放出花生四烯酸，隨後通過兩條代謝路徑:(一)經由COX通路生成各種前列腺素(PGs) ; (二)經由LOX通路生成白三烯(LTs)、脂質過氧化物。研究表明，這兩條通路間存在著相互影響，單一抑制一條通路將導致另一條通路炎症因子表達量提高。設計同時作用於該網絡中的兩條通路中的多靶標抑制劑可有以下優點:
[0005]一、同時抑制兩條代謝途徑產生的炎症因子白三烯和前列腺素，增加抗炎效果，避免了因一條代謝途徑的抑制導致另一條代謝途徑的激活的情況。
[0006]二、多靶標抑制劑對單一酶的抑制效果較單靶標抑制劑小，所引起的副作用也較小(例如雙靶標抑制劑達布菲隆，抑制效果與已上市藥物吲哚美辛相當，已被證明不具有腸胃毒性)。
【發明內容】
[0007]本發明的目的是提供白三烯A4水解酶與環氧合酶的雙靶標抑制劑，包括這類抑制劑的製備方法，用於治療和預防各種炎症。
[0008]我們將基於片段藥物研究策略(Fragment Based Drug Design, FBDD)與藥物從頭設計方法(Drug de novo Design)相結合建立了一套有效的多祀標藥物研究策略FdenoD。將這一策略運用於C0X-2與LTA4H雙功能抑制劑設計，成功得到一系列結構新穎的C0X-2與LTA4H雙功能抑制劑。
[0009]首先，根據3規則要求，在充分考慮已有構效關係研究的基礎上，將已有COX與LTA4H的單功能抑制劑拆分為分子量在300以內的片段分子，通過商業購買及簡單的有機合成策略建立一個由21個片段分子組成的微型片段庫。然後，在較高濃度下(0.5~ImM)測定片段庫中分子對C0X-2及LTA4H的抑制活性，得到6個具有雙功能抑制活性的先導片段。接著，運用Aut0D0Ck4.0將雙功能片段分子對接到兩個靶標中，選取多個打分較高的合理構象作為種子構象，運用LigBuilderf.0進行衍生設計。在第一輪的設計中，控制所增加分子量在50以內，從打分排名在前1000的設計分子中挑選6個代表性結構進行合成及活性測定。在這一輪優化中得到I個雙功能活性分子進行後續第二輪LigBuilderf.0設計。在第二輪的設計結果中，抽取公共骨架2-羥基-5-氨基苯甲酸-3-苯基丙基酯(PKUMDL_AAD_101)進行合成及活性評價。活性結果顯示PKUMDL_AAD_101具有較高C0X-2及LTA4H雙功能抑制活性。分析PKUMDL_AAD_101與靶標結合模式，如圖1所示，苯甲醯核心苯環上的極性基團在兩個靶標中都有著關鍵的作用，如氨基與LTA4H的Glu296和C0X-2的Tyr355形成氫鍵，羥基與LTA4H的Arg563和C0X-2的Ser530形成氫鍵；而另一苯環疏水基團的引入則有助於提高與兩個靶標的結合能力。基於這些結構信息，我們設計合成了一系列2-羥基-5-氨基苯甲酸-3-苯基丙基酯及其類似物(PKUMDL_AAD_102-224)。
[0010]本發明提供的白三烯A4水解酶與環氧合酶的雙靶標抑制劑具體如下結構通式:
[0011]
【權利要求】
1.通式(I)所示化合物:
2.如權利要求1所述的通式(I)所示化合物，其特徵在於，X1代表氫、滷素、甲基或甲氧基；Χ2代表氫或滷素C1-C4烷基；Υ代表氫、羥基或滷素；Ζ代表位於羧酸苯環的4位和/或5位上的相同或不同的取代基，為氫、滷素、胺基、乙醯胺基、甲胺基、三氟甲基羧丙基醯胺基或羧丁基醯胺基。
3.如權利要求1所述的通式(I)所示化合物，其特徵在於，該化合物是下列化合物PKUMDL_AAD_101 至 PKUMDL_AAD_124 之一:
4.一種權利要求1所述通式(I)所示化合物的製備方法，取代苯甲酸與末端含取代苯基的2-4碳鏈的伯醇反應，製得取代苯甲酸烷基酯，或進一步對取代苯甲酸烷基酯進行氫化還原、甲基化和/或醯胺化反應，得到相應的化合物。
5.如權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，用4位和/或5位硝基取代的苯甲酸與末端含取代苯基的2-4碳鏈的伯醇反應，先製得硝基取代的苯甲酸某酯，然後通過氫化還原反應得到含胺基的目標產物PKUMDL_AAD:
6.權利要求1所述通式(I)所示化合物作為白三烯A4水解酶與環氧合酶的雙靶標抑制劑的用途。
7.權利要求1所述通式(I)所示化合物及其藥用鹽在製備用於治療、預防或抑制由白三烯A4水解酶與環氧合酶介導的病況的藥物中的用途。
8.如權利要求7所述的用途，其特徵在於，所述由白三烯A4水解酶與環氧合酶介導的病況是指炎症。
【文檔編號】C07C69/84GK103965066SQ201310033898
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2013年1月29日 優先權日:2013年1月29日
【發明者】來魯華, 劉瑩, 尚爾昌 申請人:北京大學