一種瑞舒伐他汀中間體的製備方法

2023-06-09 06:55:41

專利名稱：一種瑞舒伐他汀中間體的製備方法
技術領域：
本發明屬於製藥領域，具體涉及一種瑞舒伐他汀中間體(4R)-cis-6-甲醯基-2,2-二甲基 -1,3-二氧己環-4-乙酸叔丁酯的製備方法。
背景技術：
瑞舒伐他汀(ROSUVASTATIN)能夠高效地降低血脂，是一種新型的HMG-CoA還 原酶抑制劑，其降脂作用大，單獨使用超過其他他汀類的藥物，號稱"超級他汀"。由於 它高效低毒副作用小的優點，備受人們的青睞，因此該藥物有廣闊的前景。
(4R)-cis-6-甲醯基-2,2-二甲基-l，3 二氧己環-4-乙酸叔丁酯(l)是合成瑞舒伐他汀的一 個重要的中間體，文獻上已有較多關於它的合成方法的報導， 一般由(4R)-cis-6-羥甲基 -2,2-二甲基-1,3 二氧己環-4-乙酸叔丁酯(2)氧化製備。
目前氧化化合物(2)製備中間體(1)常用的方法是使用草醯氯和二甲基亞碸作為氧化 劑，如美國專利U.S. Pat.No.4,970，313就提供了使用草醯氯和二甲基亞碸製備中間體(1) 的方法，但是該方法需要在-78'C下進行，並且有二甲硫醚生成，不易除去，對大規模 工業生產有影響。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種瑞舒伐他汀中間體(4R)-cis-6-甲醯基-2，2-二 甲基-l，3-二氧己環-4-乙酸叔丁酯(l)的新的製備方法，以保證溫和的反應條件，並且比較 環保。
為解決上述技術問題，本發明採用的技術方案如下
一種瑞舒伐他汀中間體的製備方法，該方法以(4R)-cis-6-羥甲基-2,2-二甲基-l,3 二 氧己環-4-乙酸叔丁酯(2)為底物，以高碘氧化劑為氧化劑，在有機溶劑環境中，反應得 到瑞舒伐他汀中間體(4R)-cis-6-甲醯基-2,2-二甲基-l，3-二氧己環-4-乙酸叔丁酯(1)。
其中，所述的高碘氧化劑為鄰-碘醯基苯甲酸(3)。
其中，所述的有機溶劑為極性溶劑，例如，乙睛、丙酮、N，N-二甲基甲醯胺或二甲 基亞碸。
3具體反應條件為底物與氧化劑的摩爾比為h 1.0~2.0;溶劑的加入量為3~12mL/g 底物；反應溫度為0 10(TC,優選10 40'C;反應時間為0.5~5小時。
其中，氧化劑的加入方式可以為一次性加入，也可以分多批加入，每批的加入量、 加入時間沒有要求，只要保證氧化劑總量滿足上述摩爾比條件即可。
反應式如下 .
O
有益效果本發明的方法與現有技術相比，優點在於，收率高，易操作，條件溫和， 環境汙染小，成本較低，能夠大規模生產。
具體實施例方式
根據下述實施例，可以更好地理解本發明。然而，本領域的技術人員容易理解，實 施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結果僅用於說明本發明，而不應當也不會 限制權利要求書中所詳細描述的本發明。
實施例l:
在三口燒瓶中投入(4R)-cis-6-羥甲基-2,2- 二甲基-1,3 二氧己環-4-乙酸叔丁酯 (2.60g， lO.OOmol)，加入二甲基亞碸(IO mL)攪拌溶解，分三批加入鄰-碘醯基苯甲酸 (3.00g， 10.70mol)， 25'C下攪拌至反應完全(TLC跟蹤)，約1小時，將反應液傾入水(40mL) 中，用乙酸乙酯(15mLx2)萃取，合併有機相，用水(15mLx2)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，濃 縮除去乙酸乙酯，得(4R)-cis-6-甲醯基-2，2-二甲基-l,3二氧己環-4-乙酸叔丁酯2.45g。
實施例2:
在三口燒瓶中投入(4R)-cis-6-羥甲基-2，2-二甲基-l,3二氧己環-4-乙酸叔丁酯 (2.60g， 10.00mo1)，加入N,N-二甲基甲醯胺(20mL)攪拌溶解，分五批加入鄰-碘醯基苯 甲酸(4.20g， 15.00mol)， 10。C下攪拌至反應完全(TLC跟蹤)，約3小時，將反應液傾入 水(50mL)中，用乙酸乙酯(15mLx2)萃取，合併有機相，用水(20mLx2)洗滌，無水硫酸 鎂乾燥，濃縮除去乙酸乙酯，得(4R)-cis-6-甲醯基-2,2-二甲基-l，3-二氧己環-4-乙酸叔丁 酯2.10g。
實施例3:在三口燒瓶中投入(4R)-cis-6-羥甲基-2,2- 二甲基-1 ，3 二氧己環-4-乙酸叔丁酯 (2.60g， lO.OOmol)，加入乙睛(30 mL)攪拌溶解，分六批加入鄰-碘醯基苯甲酸(5.60g， 20.00mol)， 40'C下攪拌至反應完全(TLC跟蹤)，約5小時，將反應液傾入水(60mL)中， 用乙酸乙酯(15mLx2)萃取，合併有機相，用水(25mLx2)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，濃縮除 去乙酸乙酯，得(4R)-cis-6-甲醯基-2,2-二甲基-1,3二氧己環-4-乙酸叔丁酯2.30g。
實施例4:
同實施例l的方法，所不同的是反應溫度為O'C。 實施例5:
同實施例l的方法，所不同的是反應溫度為100'C。
權利要求
1、一種瑞舒伐他汀中間體的製備方法，其特徵在於該方法以(4R)-cis-6-羥甲基-2，2-二甲基-1，3二氧己環-4-乙酸叔丁酯為底物，以高碘氧化劑為氧化劑，在有機溶劑環境中，反應得到瑞舒伐他汀中間體(4R)-cis-6-甲醯基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環-4-乙酸叔丁酯。
2、 根據權利要求1所述的瑞舒伐他汀中間體的製備方法，其特徵在於所述的高碘 氧化劑為鄰-碘醯基苯甲酸。
3、 根據權利要求1所述的瑞舒伐他汀中間體的製備方法，其特徵在於所述的有機 溶劑為極性溶劑。
4、 根據權利要求3所述的瑞舒伐他汀中間體的製備方法，其特徵在於所述的有機 溶劑為乙睛、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸。
5、 根據權利要求1~4中任意一項所述的瑞舒伐他汀中間體的製備方法，其特徵在 於底物與氧化劑的摩爾比為1:1.0 2.0，溶劑的加入量為3 12mL/g底物，反應溫度為0 100°C ，反應時間為0.5-5小時。
6、 根據權利要求5所述的瑞舒伐他汀中間體的製備方法，其特徵在於反應溫度為 10 40。C。
全文摘要
本發明公開了一種瑞舒伐他汀中間體的製備方法，該方法以(4R)-cis-6-羥甲基-2，2-二甲基-1，3二氧己環-4-乙酸叔丁酯為底物，以高碘氧化劑為氧化劑，在有機溶劑環境中，反應得到瑞舒伐他汀中間體(4R)-cis-6-甲醯基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環-4-乙酸叔丁酯。本發明的方法與現有技術相比，優點在於，收率高，易操作，條件溫和，環境汙染小，成本較低，能夠大規模生產。
文檔編號C07D319/00GK101475558SQ20081024331
公開日2009年7月8日 申請日期2008年12月26日 優先權日2008年12月26日
發明者劉非燕, 杜玉涵, 郭昌山, 顏劍波, 黃志真 申請人:浙江新東港藥業股份有限公司;南京大學