一種製備手性甘油醇縮丙酮的方法

2023-06-09 07:45:56 1

專利名稱：一種製備手性甘油醇縮丙酮的方法
技術領域：
本發明涉及一種製備有機合成中間體的方法，特別是一種製備手性甘油醇縮丙酮的方法。
背景技術：
手性甘油醇縮丙酮的核心結構為1，3_ 二氧雜環戊烷，可用作溶劑，主要用於油脂、染料、纖維素衍生物、聚合物溶劑、塗料、粘合劑、蠟和氯系化合物，也用作三氯乙烷的穩定劑，感光液、顯影液的組分；用作鋰一次性電池的電解液，絲綢整理劑，封口膠等。而手性甘油醇縮丙酮本身，作為重要的有機合成中間體，廣泛應用於食品醫藥及化工行業。它可以用來合成一些手性藥物和具有光學活性的天然產物的重要前體，可以作為一種廉價的手性誘導單體用於手性分子的合成。如可以用於製備降糖藥物的重要活性中間體，可以糾正高血糖和高血脂等代謝紊亂，促使糖、蛋白質和脂肪的正常代謝，緩解高血糖等代謝紊亂所引起的症狀等。因此，開發一種高效益，低成本的手性甘油醇縮丙酮合成工藝具有重要意義。現階段，製備此類化合物的方法主要有以下幾種1、用路易斯酸無水SiCl2作為催化脫水劑，D-甘露醇或L-甘露醇與丙酮縮合得到二異亞丙基縮合物，再用NaIO4氧化斷鍵製備手性甘油醛縮丙酮，最後用NaBH4還原得到手性甘油醇縮丙酮。此方法對反應條件要求苛刻，且氧化收率只有20 30%，不適合大規模生產。請參考US2004/M1722、用吡啶作鹼，兩分子乙酐縮合得到二乙醯基丙酮，再通過氫鈉還原、苄基取代得到消旋的二乙醯基化合物，用酶拆分的方法得到二乙醯基手性化合物，最後通過Pd/c脫苄、二甲氧基丙烯合環、水解得到手性甘油醇縮丙酮。此方法步驟太長，且用到一些較昂貴和敏感的物料(氫鈉、豬胰脂肪酶、Pd/c)，不適合大規模生產。請參考Suemune，Hiroshi ； Mizuhara, Yukako ；Akita, Hiroyuki ；Sakai, Kiyoshi ；Chemical and Pharmaceutical Bulletin ； 1986 ；vol. 34(8) ；3440-34443、以D-蘋果酸或L-蘋果酸為原料，經酯化後，再通過硼烷二甲硫醚和硼氫化鈉還原得到二醇，二醇在PPTS催化作用下與二甲氧基丙烯反應合環得到縮酮，然後用四氫鋁鋰還原酯得手性甘油醇縮丙酮。此方法用到了劇毒品硼烷二甲硫醚和對水敏感的化合物硼氫化鈉及四氫鋁鋰，反應條件苛刻，操作複雜，不適合大規模生產。請參考Robinson， R.Anthony ；Clark, J. Stephen ；Holmes, Andrew B ；Journal of the American Chemical Society ； 1993 ；vol.115(22) ；10400-1040
發明內容
本發明的目的在於提供一種製備手性甘油醇縮丙酮的方法，選用已經在市場上商業化或者容易製備的手性環氧氯丙烷為初始原料，經縮合、取代、水解得到手性甘油醇縮丙酮，反應過程參見圖2 ；該方法原料易得，反應純度和收率較高，工藝穩定，操作簡單，環境友好，適用於規模化生產，為製備手性甘油醇縮丙酮提供了一種很好的思路和方法。
本發明的技術方案一種製備手性甘油醇縮丙酮的方法，具體製備步驟如下
(I)縮合在丙酮和路易斯酸存在的條件下，將體系降溫-40 30°C，滴加主原料手性環氧氯丙烷，滴畢，於-40 30°C保溫反應；反應完全後，回溫至5 30°C，加飽和鹼性溶液終止反應，萃取、分液、濃縮得到手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮；
其中，主原料手性環氧氯丙烷與丙酮的摩爾比為I : I. 5 6.0;主原料手性環氧氯丙烷與路易斯酸的摩爾比為I : 0.01 1.0 ;主原料手性環氧氯丙烷與鹼的摩爾比為 I 0. I I. 0 ;
(2)取代在極性溶劑和手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮存在的條件下，加入滷化物、RC00X，其中R為H、C2 C3的烷烴、對氯苯基或對硝基苯基，X為K或Na，升溫至130 150°C反應；反應完全後，加水和酯類溶劑萃取、分液、濃縮得到手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物；
其中，手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與極性溶劑的用量比為lg/2 8ml ;手性3-氯-I，2-丙二醇縮丙酮與滷化物的摩爾比為I : I 6 ;手性3-氯-I，2-丙二醇縮丙酮與RCOOX的摩爾比為I : I 6;手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與水的用量比為lg/5 15ml ;手性3-氯-I，2-丙二醇縮丙酮與酯類溶劑的用量比為lg/5 20ml ；
(3)水解在非極性溶劑和手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物存在的條件下，加入 20%的無機鹼溶液,保溫20 40°C反應；反應完全後，分液、萃取、濃縮、精懼得到終產品手性甘油醇縮丙酮；
其中，手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物與非極性溶劑的用量比為lg/0. 5 6ml ; 手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物與無機鹼的摩爾比為I : I 6。
上述所說的步驟(I)中主原料手性環氧氯丙烷與丙酮的摩爾比為I : 2 5，主原料手性環氧氯丙烷與路易斯酸的摩爾比為I : 0.05 0.5，主原料手性環氧氯丙烷與鹼的摩爾比為I : 0.2 0.8;所說的步驟⑵中手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與極性溶劑的用量比為lg/3 7ml，手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與滷化物的摩爾比為I : I 4，手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與RCOOX的摩爾比為I : I 4，手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與水的用量比為lg/6 12ml，手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與酯類溶劑的用量比為 lg/6 15ml ;所說的手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物與非極性溶劑的用量比為lkg/0. 5 5L，手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物與無機鹼的摩爾比為I : I 5。
上述步驟(I)中所說的路易斯酸為三氯化鋁、三氟化硼乙醚絡合物、三氯化鐵或五氯化鈮；所說的鹼性溶液為碳酸鈉溶液、碳酸氫鈉溶液、氫氧化鈉溶液、碳酸氫鉀溶液、氫氧化鉀溶液或碳酸鉀溶液。
上述步驟(2)中所說的極性溶劑為二甲基亞碸，N，N_二甲基甲醯胺，丙酮、N，N_二甲基乙醯胺或乙腈；所說的酯類溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯或丙酸乙酯；所說的滷化物為溴化鈉、溴化鉀、碘化鈉或碘化鉀；
上述步驟(3)中所說的非極性溶劑為丙酮、苯、甲苯、四氯化碳或1，2-二氯乙烷; 所說的無機鹼為氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鈣。
上述所說的步驟(I)中主原料手性環氧氯丙烷與丙酮的摩爾比為I : 3 5，手性環氧氯丙烷與路易斯酸的摩爾比為I : 0.08 0.0. 3，主原料手性環氧氯丙烷與鹼的摩爾比為1 0.2 0.6;所說的步驟(2)中手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與極性溶劑的用量比為lg/4 6ml，手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與滷化物的摩爾比為1 1 3，手
性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮的摩爾比為1 1 3，手性3-氯-1，2-丙二醇縮
丙酮與水的用量比為lg/7 10ml，手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與酯類溶劑的用量比為 lg/8 12ml ；所說的步驟C3)中手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物與非極性溶劑的用量比為 lg/Ι :3ml，手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物與無機鹼的摩爾比為1 1 3。上述步驟(1)中所說的路易斯酸為三氯化鋁、三氟化硼乙醚絡合物或三氯化鐵； 所說的鹼性溶液為碳酸鈉溶液、碳酸氫鈉溶液、氫氧化鈉溶液或碳酸氫鉀溶液。上述步驟( 中所說的極性溶劑為二甲基亞碸、N，N_二甲基甲醯胺或N，N_二甲基乙醯胺；酯類溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯；所說的滷化物為溴化鈉或溴化鉀。上述步驟(3)中所說的非極性溶劑為丙酮、甲苯或1，2-二氯乙烷；所說的無機鹼為氫氧化鉀或氫氧化鈉。上述步驟(1)中所說的路易斯酸為三氟化硼乙醚絡合物，所說的鹼性溶液為碳酸氫鈉溶液；步驟⑵中所說的極性溶劑為N，N-二甲基甲醯胺，所說的酯類溶劑為乙酸乙酯， 滷化物為溴化鈉；步驟(3)中所說的非極性溶劑為甲苯，所說的無機鹼為氫氧化鈉。本發明的優越性1、本發明步驟(2)採用滷化物和卩—豸—^^乍為取代氯的試劑，得
到了純度較高的酯；2、本發明步驟C3)採用20%無機鹼作為水解劑，加快了反應的速度，提高了反應的收率，其中步驟(1)的收率為89 95%，步驟(2)的收率為50 60%，步驟 (3)的收率為85 94% ；3、本發明所用原料均為商業化的原料或者易製備的原料，可以滿足規模化生產的需要；4、本發明產品純度較高，大於95%，工藝穩定，三廢較少，環境友好， 操作簡單，經過了中試驗證，具備規模化生產的能力；


圖1 製備手性甘油醇縮丙酮的方法的化學反應步驟流程圖。圖2 製備手性甘油醇縮丙酮的方法的化學反應過程流程圖。結合圖1和圖2可以更加直觀的理解上述發明的技術方案。
具體實施例方式對於實施方式中出現的區間範圍，是由於在一次試驗中溫度隨反應過程的進行會出現一定的浮動實施例1 (1)製備(S)-3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮
權利要求
1.一種製備手性甘油醇縮丙酮的方法，具體製備步驟如下(1)縮合在丙酮和路易斯酸存在的條件下，將體系降溫-40 30°C，滴加主原料手性環氧氯丙烷，滴畢，於-40 30°C保溫反應；反應完全後，回溫至5 30°C，加飽和鹼性溶液終止反應，萃取、分液、濃縮得到手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮；其中，主原料手性環氧氯丙烷與丙酮的摩爾比為1 1.5 6.0;主原料手性環氧氯丙烷與路易斯酸的摩爾比為1 0.01 1.0;主原料手性環氧氯丙烷與鹼的摩爾比為 1 0. 1 1. 0 ；(2)取代在極性溶劑和手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮存在的條件下，加入滷化物、 RC00X，其中R為H、C2 C3的烷烴、對氯苯基或對硝基苯基，X為K或Na，升溫至130 150°C反應；反應完全後，加水和酯類溶劑萃取、分液、濃縮得到手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物；其中，手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與極性溶劑的用量比為lg/2 8ml ；手性 3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與滷化物的摩爾比為1 1 6;手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與RCOOX的摩爾比為1 1 6;手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與水的用量比為lg/5 15ml ；手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與酯類溶劑的用量比為lg/5 20ml ；(3)水解在非極性溶劑和手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物存在的條件下，加入20% 的無機鹼溶液，保溫20 40°C反應；反應完全後，分液、萃取、濃縮、精餾得到終產品手性甘油醇縮丙酮；其中，手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物與非極性溶劑的用量比為lg/0. 5 6ml ；手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物與無機鹼的摩爾比為1 1 6。
2.根據權利要求1所說的一種製備手性甘油醇縮丙酮的方法，其特徵在於所說的步驟 (1)中主原料手性環氧氯丙烷與丙酮的摩爾比為1 2 5，主原料手性環氧氯丙烷與路易斯酸的摩爾比為1 0. 05 0. 5，主原料手性環氧氯丙烷與鹼的摩爾比為1 0. 2 0. 8 ； 所說的步驟(2)中手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與極性溶劑的用量比為lg/3 7ml，手性 3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與滷化物的摩爾比為1 1 4，手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與RCOOX的摩爾比為1 1 4，手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與水的用量比為lg/6 12ml，手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與酯類溶劑的用量比為lg/6 15ml ；所說的手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物與非極性溶劑的用量比為lkg/0. 5 5L，手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物與無機鹼的摩爾比為1 1 5。
3.根據權利要求1所說的一種製備手性甘油醇縮丙酮的方法，其特徵在於步驟(1)中所說的路易斯酸為三氯化鋁、三氟化硼乙醚絡合物、三氯化鐵或五氯化鈮；所說的鹼性溶液為碳酸鈉溶液、碳酸氫鈉溶液、氫氧化鈉溶液、碳酸氫鉀溶液、氫氧化鉀溶液或碳酸鉀溶液。
4.根據權利要求1所說的一種製備手性甘油醇縮丙酮的方法，其特徵在於步驟O)中所說的極性溶劑為二甲基亞碸，N，N-二甲基甲醯胺，丙酮、N，N-二甲基乙醯胺或乙腈；所說的酯類溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯或丙酸乙酯；所說的滷化物為溴化鈉、溴化鉀、碘化鈉或碘化鉀；
5.根據權利要求1所說的一種製備手性甘油醇縮丙酮的方法，其特徵在於步驟(3)中所說的非極性溶劑為丙酮、苯、甲苯、四氯化碳或1，2_ 二氯乙烷；所說的無機鹼為氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鈣。
6.根據權利要求I或2所說的一種製備手性甘油醇縮丙酮的方法，其特徵在於所說的步驟(I)中主原料手性環氧氯丙烷與丙酮的摩爾比為I : 3 5，手性環氧氯丙烷與路易斯酸的摩爾比為I : 0.08 0.0. 3，主原料手性環氧氯丙烷與鹼的摩爾比為I : 0.2 0.6; 所說的步驟(2)中手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與極性溶劑的用量比為lg/4 6ml，手性 3-氯-I，2-丙二醇縮丙酮與滷化物的摩爾比為I : I 3，手性3-氯-I，2-丙二醇縮丙酮與卜^以的摩爾比為1 : I 3，手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與水的用量比為lg/7 10ml，手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與酯類溶劑的用量比為lg/8 12ml ;所說的步驟(3) 中手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物與非極性溶劑的用量比為lg/1 3ml，手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物與無機鹼的摩爾比為I : I 3。
7.根據權利要求I或3所說的一種製備手性甘油醇縮丙酮的方法，其特徵在於步驟(1)中所說的路易斯酸為三氯化鋁、三氟化硼乙醚絡合物或三氯化鐵；所說的鹼性溶液為碳酸鈉溶液、碳酸氫鈉溶液、氫氧化鈉溶液或碳酸氫鉀溶液。
8.根據權利要求I或4所說的一種製備手性甘油醇縮丙酮的方法，其特徵在於步驟(2)中所說的極性溶劑為二甲基亞碸、N，N-二甲基甲醯胺或N，N-二甲基乙醯胺；酯類溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯；所說的滷化物為溴化鈉或溴化鉀。
9.根據權利要求I或5所說的一種製備手性甘油醇縮丙酮的方法，其特徵在於步驟(3)中所說的非極性溶劑為丙酮、甲苯或1，2-二氯乙烷；所說的無機鹼為氫氧化鉀或氫氧化鈉。
10.根據權利要求I所說的一種製備手性甘油醇縮丙酮的方法，其特徵在於步驟(I)中所說的路易斯酸為三氟化硼乙醚絡合物，所說的鹼性溶液為碳酸氫鈉溶液；步驟(2)中所說的極性溶劑為N，N- 二甲基甲醯胺，所說的酯類溶劑為乙酸乙酯，滷化物為溴化鈉；步驟(3)中所說的非極性溶劑為甲苯，所說的無機鹼為氫氧化鈉。
全文摘要
本發明涉及一種製備手性甘油醇縮丙酮的方法，選用已經在市場上商業化或者容易製備的手性環氧氯丙烷為初始原料，經縮合、取代、水解製備得手性甘油醇縮丙酮，該方法原料易得，反應純度收率較高，工藝穩定，操作簡單，環境友好，經過了中試驗證，適用於規模化生產，為製備手性甘油醇縮丙酮提供了一種新的思路和方法。
文檔編號C07D317/20GK102532089SQ201110435269
公開日2012年7月4日 申請日期2011年12月22日 優先權日2011年12月22日
發明者洪浩, 王金亮, 韋建 申請人:凱萊英醫藥化學(阜新)技術有限公司, 凱萊英醫藥集團(天津)股份有限公司, 凱萊英生命科學技術(天津)有限公司, 吉林凱萊英醫藥化學有限公司, 天津凱萊英製藥有限公司