用於預防或治療骨質疏鬆的組合物及其製備方法

2023-06-09 09:31:51 2

專利名稱：用於預防或治療骨質疏鬆的組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及用於預防或治療骨質疏鬆的組合物及其製備方法。
背景技術：
在身體中，骨具有重要功能。具體地，骨提供框架以支持身體，並且作為對身體重要的礦物質的儲備，最值得注意的是鈣，因此在調節血流的鈣平衡中起重要作用。為此，骨通過骨吸收和重塑來維持穩態。因此，骨處於動態中，表現出骨吸收與骨形成之間的代謝平衡。
骨質疏鬆為骨疾病，其導致骨折的風險增加，因為骨密度降低，並且骨微體系結構隨著髓腔的擴大而受到破壞。隨著人壽命的延長，骨質疏鬆顯著增加。
骨質疏鬆由各種因素引起，包括遺傳、絕經、甲狀腺功能亢進、甲狀旁腺功能亢進、 慢性腎衰竭、給予腎上腺皮質激素等。骨質疏鬆最普遍存在於已經歷絕經的婦女中。絕經後的雌激素缺乏與破骨細胞骨吸收相對於成骨細胞骨形成的顯著增加相關，並 且與鈣的腸吸收的減少相關，引起小梁骨質流失，即骨礦物質密度(BMD)降低。
作為破骨細胞介導的骨吸收的選擇性抑制劑，基於二膦酸鹽的藥物已用於骨質疏鬆的抗吸收治療。基於二膦酸鹽的藥物可以引起將鈣引入骨，導致鈣血液水平的降低。因此，使用基於二膦酸鹽的藥物之後必須補充鈣。最近幾年中，已開發包含二膦酸鹽和鈣吸收所必需的維生素D的單位製劑,並且可商購(例如，Fosamax Plus)。
已知為具有高鈣結合親和力的有效二膦酸鹽藥物的伊班膦酸開發為單一成分片劑或注射劑的形式。儘管有很大需求，但是其中將伊班膦酸和維生素D聯合在單一劑型中的製劑難以製備，這是由於它們物理特性的差異。發明內容
技術問題
本發明的目的是提供一種用於預防或治療骨質疏鬆的組合物。
本發明的另一目的是一種提供用於預防或治療骨質疏鬆的片劑。
本發明的另一目的是提供一種製備用於預防或治療骨質疏鬆的組合物的方法。
技術方案
根據一方面，本發明提供一種用於預防或治療骨質疏鬆的組合物，所述組合物包含伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或其水合物，以及維生素D。
在本發明的實施方案中，所述組合物可以為固定的單位製劑(固定的劑量組合)， 其包含伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或其水合物，以及維生素D。即，所述組合物可以是這樣的製劑，其中伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或水合物以及維生素D在單一劑型中同時給藥。 例如，所述組合物可以是包含伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或其水合物以及維生素D的片劑。
在本發明的另一實施方案中，所述組合物可以包含顆粒形式的伊班膦酸、其藥學3可接受的鹽或其水合物，以及維生素D。
考慮到活性成分伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或其水合物為顆粒形式，伊班膦酸、 其藥學可接受的鹽或其水合物與維生素D之間的物理特性如密度和粒徑的差異可以減少， 從而有助於製備具有均勻物理特性的單位製劑。
當伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或其水合物不是顆粒形式時，在混合伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或其水合物與維生素D時可能存在粘附性和流動性差的問題。
可以利用幹法造粒方法將伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或其水合物配製為顆粒。 或者，可以採用溼法造粒方法來製備包含伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或其水合物的顆粒。
優選地，在幹法造粒方法中配製所述顆粒，因為不對伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或其水合物的活性成分進行加熱處理，因此所述活性成分可以在該方法中保持穩定。此外， 幹法造粒方法使得加工條件容易保持恆定，其優勢在於可以製備具有一致質量的顆粒，它們的物理特性波動很小。此外，當在幹法造粒方法中製備伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或水合物的顆粒時，它們的密度與維生素D的密度沒有顯著不同，因此所述顆粒以及包含所述顆粒的組合物具有均勻的特性。因此,所述顆粒可以與維生素D均勻地混合，這非常有益於製備包含伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或水合物以及維生素D的單位製劑。
在本發明的另一實施方案中，所述顆粒的密度可以為O. 3g/mL-0. 75g/mL。
考慮到這個密度範圍，所述顆粒可以與維生素D均勻地混合，因為它們之間的密度沒有顯著差異。優選地，所述顆粒具有O. 4g/mL-0. 7g/mL的密度，並且更優選O. 5g/ ml-O. 65g/mL。
在本發明的另一實施方案中，約30wt%或更大部分的所述顆粒具有30-80目(根據韓國標準KSA5101-1的目)的粒徑。在這種條件下，所述顆粒的粒徑與維生素D相似，從而所述顆粒與維生素D可以均勻地混合併配製為具有最佳治療效率的單位製劑。優選地， 約50被％或更大部分的所述顆粒的粒徑範圍為30-80目。即，用於本發明的組合物的顆粒的粒徑均勻，大小分布窄，因此保證均一的對組合物的藥物效果。
本發明的組合物還可以包含添加劑如賦形劑、潤滑劑、崩解劑等。
可用於本發明的組合物的賦形劑的實例包括乳糖或其水合物、各種澱粉、白糖、甘露醇、山梨醇、無機鹽以及它們的組合。硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸、二氧化矽或它們的混合物可以作為潤滑劑用於本發明的組合物。可用於本發明的崩解劑的代表有交聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羥乙酸澱粉鈉以及它們的組合。
本發明的組合物的顆粒還可以包含賦形劑和潤滑劑。合適的賦形劑包括乳糖、其水合物、纖維素以及它們的組合。例如，所述顆粒可以包含乳糖水合物與微晶纖維素的組合。此外，所述潤滑劑可以為硬脂酸鎂、二氧化矽或它們的混合物。例如，所述顆粒可以包含硬脂酸鎂與膠體二氧化矽的混合物。
在本發明的可選實施方案中，所述組合物還可以包含與所述顆粒不同的潤滑劑和崩解劑。所述潤滑劑可以為硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸或它們的混合物，而所述崩解劑可以為交聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羥乙酸澱粉鈉或它們的混合物。例如，所述組合物還可以包含與所述顆粒不同的硬脂酸鎂和交聚維酮。
在本發明的另一實施方案中，所述組合物可以包含75mg_300mg量的伊班膦酸、 其藥學可接受的鹽或其水合物，並且優選100mg-200mg的量。例如，所述組合物可以包含150mg的伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或其水合物。當在這個含量範圍內使用時，伊班膦酸、 其藥學可接受的鹽或其水合物可以容易地與維生素D —起配製為單位製劑。在另一方面， 當伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或其水合物的含量超過300mg時，它們可能難以與維生素D 一起配製。
可用於本發明的組合物的藥學可接受的鹽有銨鹽、鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽和胺基酸鹽。例如，伊班膦酸的藥學可接受的鹽可以為伊班膦酸鈉。
在本發明的另一實施方案中，所述組合物可以包含12，000IU-36, 000IU量的維生素D，並且優選20，000IU-30, 000IU的量。當在所述含量範圍內存在於本發明的組合物中時，維生素D可以與伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或其水合物均勻地混合，這有助於製備有效預防或治療骨質疏鬆的單位製劑。此外，具有這樣含量的維生素D的組合物可以足夠作為血液的鈣補充物，並且可以容易地配製為適合口服給藥的形式。
為了用於本發明的組合物，維生素D可以為選自膽鈣化醇、骨化二醇、骨化三醇、 麥角骨化醇以及它們的混合物的形式，並且優選為膽鈣化醇形式。例如，維生素D可以為 BHT ( 丁化羥基甲苯)處理的濃縮的膽鈣化醇粉末，具有90，000IU/g-120, 000IU/g的效價。
本發明的組合物可以通過口服途徑或腸胃外途徑(例如，靜脈內、皮下、腹腔內、 局部等)給藥。所述組合物的有效劑量取決於各種因素，包括患者的體重、年齡、性別、健康狀態、飲食、給藥時間、給藥途徑、排洩率、疾病嚴重程度等。一般來說，其可以每周或每月單劑量給藥。其劑量可以根據活性成分伊班膦酸或其藥學可接受的鹽或水合物以及維生素D 的含量而變化。例如，所述組合物可以O. 5mg/kg-30mg/kg的劑量每月一次給藥,並且優選 2mg/kg_10mg/kgo
根據另一方面，本發明提供用於一種預防或治療骨質疏鬆的片劑製劑，所述片劑製劑包含伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或水合物以及維生素D。
在本發明的一實施方案中，所述片劑製劑可以包含顆粒形式的伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或其水合物，以及維生素D。
本發明的片劑製劑中的顆粒可以利用幹法或溼法造粒方法製備，並且優選使用幹法造粒方法。因為當在幹法造粒方法中製備時，伊班膦酸或其藥學可接受的鹽或水合物的顆粒的密度和粒徑與維生素D相似，所以它們可以與維生素D均勻地混合，這非常有益於製備單位製劑，所述單位製劑整體表現出均勻的物理特性，並且包含高劑量的伊班膦酸或其藥學可接受的鹽或水合物，以及維生素D。
根據另一方面，本發明提供一種製備用於預防或治療骨質疏鬆的組合物的方法， 所述方法包括使伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或其水合物形成顆粒，以及將所述顆粒與維生素D—起配製為片劑。
用於本發明的方法的伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或水合物的顆粒的密度與維生素D相似，並且表現出狹窄的粒徑分布。因此，從所述顆粒和維生素D製備的製劑或單位製劑表現出恆定的物理特性。
所述顆粒可以利用幹法造粒方法來形成。即，所述顆粒可以不使用溶劑如水或有機溶劑而製備。或者，所述顆粒可以在溼法造粒方法中製備，所述溼法造粒方法一般包括聚集步驟、造粒步驟、乾燥步驟和顆粒精製步驟。
在本發明中，可以形成伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或其水合物的顆粒以具有O.3g/mL-0. 75g/mL的密度。考慮到這種條件，所述顆粒可以與維生素D均勻地混合，因為所述顆粒的密度與維生素D的密度之間沒有顯著差異。
優選地，所述顆粒可以利用幹法造粒方法來製備。因為不採用溶劑如水或有機溶劑，所以可以進行幹法造粒方法而不加熱至高溫。因此，可以製備伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或其水合物的顆粒而不經歷熱降解，並且可以在製備所述組合物的過程中保持穩定。 與溼法造粒方法相比具有保持加工條件的優點，幹法造粒方法保證所述顆粒具有均勻的密度和粒徑。此外，利用幹法造粒方法，伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或其水合物的顆粒可以製備為具有O. 5g/mL或更高的密度，這與維生素D的密度相似。利用幹法造粒方法製備的顆粒的50wt%或更大部分的粒徑是均勻的，並且範圍為30目-80目(韓國標準KSA5101-1)。 因此，利用幹法造粒方法製備的伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或其水合物的顆粒可以與維生素D均勻地混合併配製為單位製劑如片劑製劑，其藥效不波動。
為了造粒，將伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或其水合物與賦形劑和/或潤滑劑混合。可以將該混合物在高壓下壓制為壓制材料，然後研磨並精製以提供顆粒。
在用於造粒的混合物中，賦形劑可以為乳糖、水合物、纖維素或它們的混合物。例如，可用於造粒的賦形劑可以是乳糖水合物與結晶纖維素的混合物。潤滑劑可以選自硬脂酸鎂、二氧化矽和它們的混合物。例如，可用於造粒的潤滑劑可以是硬脂酸鎂與膠體二氧化矽的混合物。
壓制材料可以通過在2MPa_10MPa的壓力下壓制混合物來獲得，並且優選在 3MPa-9Mpa的壓力下。當在這樣的壓力下壓制混合物時，顆粒被賦予允許所述顆粒與維生素 D均勻地混合的密度和粒徑。
這樣，當活性成分對溼度和熱敏感時，採用通過在一定壓力下壓制然後研磨而不加熱來形成的顆粒。因此，活性成分伊班膦酸在幹法造粒方法中保持穩定。
在本發明的方法中，所述顆粒和維生素D可以在潤滑劑和/或崩解劑的混合物中壓制為片劑。
為了用於所述製劑，潤滑劑可以為硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸或它們的組合。崩解劑可以選自交聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羥乙酸澱粉鈉以及它們的混合物。例如，所述顆粒和維生素D可以在與作為潤滑劑的硬脂酸鎂和作為崩解劑的交聚維酮的混合物中配製為片劑。
利用本發明的方法製備的片劑可以用作口服劑量，其中一片與另一片具有相同藥效。
有利效果
本發明提供用於一種預防或治療骨質疏鬆的組合物，所述組合物包含伊班膦酸、 其藥學可接受的鹽或其水合物，以及維生素D。
本發明的組合物可以通過混合維生素D與伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或其水合物的顆粒來製備為單位製劑。所述顆粒可以與維生素D均勻地混合，因為它們具有維生素 D相似的密度，並且粒徑均勻。因此，可以製備單位製劑，藥效互相沒有顯著差異。
具體實施方式
本發明的更好的理解可以通過以下實施例來獲得，所述實施例進行說明，但不應當理解為限制本發明。
在以下實施例中，伊班膦酸為伊班膦酸鈉一水合物的形式，並且用作維生素D的濃縮的膽I丐化醇粉末滿足歐洲藥典的標準。乳糖水合物在Supertab 14SD(DMV-Fonterra Excipient)的商標名下，微晶纖維素在Avicel 102 (FMC)的商標名下，膠體二氧化娃在Aerosi 1200 (Deggusa)的商標名下，硬脂酸鎂可獲得自Faci,交聚維酮在Kolidon CL(BASF)的商標名下，並且聚乙烯吡咯烷酮K-30在Kolidon K-30 (BASF)的商標名下可商購。
用於以下實施例的材料的量對應於每片的量，並且每次製備產生總計1000片。
實施例
實施例I
向168. 75mg伊班膦酸鈉一水合物、52. 75mg乳糖水合物和25mg微晶纖維素的混合物加入1. 5mg膠體二氧化娃和5mg硬脂酸鎂。利用碾壓機(Fruend, TF-Labo)在 4MPa的壓力下將所得的用於造粒的混合物壓制以產生壓製片。將這種壓製片在振蕩器 (ERWEKA, AR-402)中減小大小並用18目(韓國標準，KSA5101-1)精製以提供乾燥顆粒。
將乾燥顆粒與120mg濃縮的膽鈣化醇粉末和25mg交聚維酮混合，然後與2mg硬脂酸鎂混合。利用旋轉式壓片機(Jenn-chiang Machinery, JC-DH-23D)將所得的混合物壓制為片劑。
實施例2
向168. 75mg伊班膦酸鈉一水合物、61. 75mg乳糖水合物和25mg微晶纖維素的混合物加入1. 5mg膠體二氧化娃和5mg硬脂酸鎂。利用碾壓機(Fruend, TF-Labo)在 4MPa的壓力下將所得的用於造粒的混合物壓制以產生壓製片。將這種壓製片在振蕩器 (ERWEKA, AR-402)中減小大小並用18目(韓國標準，KSA5101-1)精製以提供乾燥顆粒。
將乾燥顆粒與240mg濃縮的膽鈣化醇粉末和35mg交聚維酮混合，然後與3mg硬脂酸鎂混合。利用旋轉式壓片機(Jenn-chiang Machinery, JC-DH-23D)將所得的混合物壓制為片劑。
實施例3
利用快速混合器(speedmixer,Kisan Machinary, KM-5),將 168. 75mg 伊班勝酸鈉一水合物、61. 25mg乳糖水合物和25mg微晶纖維素混合。向該混合物加入8mg聚乙烯吡咯烷酮K-30在O. 08mL蒸餾水中的溶液，然後造粒4min。使顆粒化材料通過16目(韓國標準 KSA5101-1)以製備顆粒，將其在60° C下乾燥5小時並用18目(韓國標準KSA5101-1)精製以提供溼顆粒。
將溼顆粒與25mg交聚維酮混合，然後與2mg硬脂酸鎂混合。利用旋轉式壓片機 (Jenn-chiang Machinery, JC-DH-23D)將所得的混合物壓制為片劑。
實施例4
將168. 75mg伊班膦酸鈉一水合物、83. 25mg乳糖水合物和12mg微晶纖維素的混合物與8mg聚乙烯吡咯烷酮K-30在O. 08mL蒸餾水中的溶液混合，並且使其進行與實施例 3相同的聚集、造粒、乾燥和顆粒精製過程以提供溼顆粒。
將溼顆粒與240mg濃縮的膽I丐化醇和35mg交聚維酮混合,然後與3mg硬脂酸鎂混合。利用旋轉式壓片機(Jenn-chiang Machinery, JC-DH-23D)將該混合物壓制為片劑。用於實施例1-4的片劑的成分和含量如下文表I所總結。
表I
權利要求
1.一種用於預防或治療骨質疏鬆的組合物，所述組合物包含伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或其水合物，以及維生素D。
2.權利要求I的組合物，其包含顆粒以及維生素D，所述顆粒包含伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或其水合物。
3.權利要求2的組合物，其中所述顆粒利用幹法造粒方法來製備。
4.權利要求2的組合物，其中所述顆粒具有O.3g/mL-0. 75g/mL的密度。
5.權利要求2的組合物，其中所述顆粒具有O.5g/mL-0. 65g/mL的密度。
6.權利要求2的組合物，其中50wt%或更大部分的所述顆粒具有30-80目的粒徑。
7.權利要求I的組合物，其中所述組合物為片劑形式。
8.權利要求I的組合物，其還包含選自賦形劑、潤滑劑和崩解劑的至少一種。
9.權利要求I的組合物，其中所述藥學可接受的鹽選自銨鹽、鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽和胺基酸鹽。
10.權利要求I的組合物，其中所述伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或其水合物以 75mg-300mg的量包含在所述組合物中。
11.權利要求I的組合物，其中所述維生素D為選自膽鈣化醇、骨化二醇、骨化三醇、麥角骨化醇以及它們的組合的形式。
12.權利要求I的組合物，其中所述維生素D以12，000IU-36,000IU的量包含在所述組合物中。
13.一種用於預防或治療骨質疏鬆的片劑製劑，所述片劑製劑包含伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或其水合物以及維生素D。
14.一種製備用於預防或治療骨質疏鬆的組合物的方法，所述方法包括將伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或其水合物造粒以形成顆粒；以及將維生素D加入所述顆粒以產生混合物。
15.權利要求14的方法，其中所述造粒包括將賦形劑和潤滑劑加入伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或其水合物以提供用於造粒的混合物；壓制所述用於造粒的混合物以形成壓制材料；以及將所述壓制材料粉碎為粒子並根據大小精製所述粒子以產生所述顆粒。
16.權利要求15的方法，其中將所述用於造粒的混合物在2MPa-10Mpa的壓力下壓制。
17.權利要求14的方法，其還包括向所述混合物加入選自潤滑劑和崩解劑的至少一種以產生混合物組合物；以及將所述混合物組合物壓制為片劑。
全文摘要
本發明公開一種用於預防或治療骨質疏鬆的組合物，所述組合物包含伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或其水合物以及維生素D。因為將所述伊班膦酸、其藥學可接受的鹽或其水合物加工以表現出與維生素D相似的物理特性，所述組合物保證由其製備的製劑的均勻藥效。
文檔編號A61K31/663GK102946884SQ201180028606
公開日2013年2月27日 申請日期2011年6月3日 優先權日2010年6月10日
發明者樸相根, 李昌珪, 李泰遠 申請人:株式會社那筆製藥, 株式會社夢想製藥