一種環索奈德的雜質及其製備方法
2023-06-01 15:03:46 2
專利名稱：一種環索奈德的雜質及其製備方法
一種環索奈德的雜質及其製備方法技術領域
本發明屬於化學和藥物分析領域，具體涉及一種環索奈德的雜質化合物及其製備方法，以及該雜質(11 β，16 a )-16,17- [ [ (R)-環已基亞甲基]雙(氧)]_11_羥基-21- (2-甲基-1-羰基丙氧基)-1，5-環孕留-3-烯-2，20- 二酮作為環索奈德質量控制參照標準品的用途和環索奈德及其雜質的測試方法。
背景技術：
環索奈德(Ciclesonide)是新一代腎上腺皮質激素類藥物，具有高效的局部抗炎作用，能增強內皮細胞、平滑肌細胞核溶酶體膜的穩定性，抑制免疫反應，降低抗體合成，使組胺等變態反應活性介質的釋放減少、活性降低，並能減輕抗原抗體結合時激發的酶促過程，抑制支氣管收縮物質的合成和釋放，從而減輕平滑肌的收縮反應。本品屬於酯前藥，體內由內源性酯酶酯水解而產生活性。其在肺部有定點作用的優點，且系統副作用小，口咽作用也小。體外實驗表明，本品代謝後的產物與糖皮質激素受體親和力較高，而本身親和力低。體內實驗中，本品對一大鼠的抗原引起的呼吸道嗜酸細胞增多的抑止作用強於布地奈德。器官內給藥，氟替卡松比本品強7. 5倍，但副作用要比本品大22倍。到現在為止，還未見與本品有關的臨床副作用發生。據全球哮喘防治組織統計，全球哮喘患者人數已逾3億， 且這類患者人數正以每10年50%左右的速度遞增，每年死於該病的總人數超過18萬。環索奈德現已在包括歐盟、美洲和大洋洲地區的40多個國家上市，目前在歐洲的獲批准適應症是用於> 12歲青少年至成人持續性哮喘患者治療及其症狀控制。
環索奈德的化學名[11 β，16 a (R)] 16 ，17-[(環己基亞甲基)雙(氧)]_11_羥基-21-(2-甲基-1-羰基丙氧基)孕甾-1，4- 二烯-3，20- 二酮，其結構式如下圖(式III) 所示
權利要求
1.式I化合物，
2.根據權利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨立地表示H，C1^12的直鏈、支鏈烴，或C3-C8環烷基。
3.根據權利要求2的化合物，其中R1表示環已基，且R2表示H。
4.根據權利要求1的化合物，其中R3表示異丁醯基。
5.根據權利要求1的化合物，所述化合物為式II所示化合物
6.一種製備式II化合物的方法，包括在至少一種有機溶劑中，用至少一種光照射環索奈德(式III)，得到式II化合物，
7.如權利要求6所述的方法，其中有機溶劑為乙腈、乙醇或甲醇。
8.如權利要求6所述的方法,其中,所述的光為自然光或紫外光。
9.權利要求1-5任一的化合物在測定環索奈德及其雜質中作為參照品的用途。
10.一種測定環索奈德及其雜質的方法，包括(a)提供一種環索奈德樣品；(b)提供一種已知量和/或特性的式II化合物、式IV化合物、式V化合物或/和式VI化合物作參照樣品；(c)用HPLC法分別測定(a)的環索奈德樣品和/或(b)的參照品，確定環索奈德樣品中式II化合物、式IV化合物、式V化合物或/和式VI化合物的存在或/和量和/或環索奈德的量，
11.如權利要求10所述的方法，所述的HPLC法包括外標法或內標法。
12.如權利要求10所述的方法，所述的確定包括根據環索奈德樣品和參照樣品的測試結果對比或計算式II化合物、式IV化合物、式V化合物或/和式VI化合物在環索奈德樣品中的存在和/或量。
13.如權利要求12所述的方法，該方法為提供一種式II化合物、式IV化合物、式V化合物或/和式VI化合物作參照樣品，通過HPLC法對比測試得出與環索奈德的相對保留時間和校正因子；提供一種環索奈德樣品，用相同條件的HPLC測試；根據測試結果及相對保留時間和校正因子計算式II化合物、式IV化合物、式V化合物或/和式VI化合物在環索奈德樣品中的存在和/或量。
14.如權利要求10所述的方法，該方法進一步包括提供一種式II化合物、式IV化合物、式V化合物或/和式VI化合物作參照樣品，用HPLC測試；提供一種環索奈德樣品，用相同條件的HPLC測試；在環索奈德樣品中定量加入式II化合物、式IV化合物、式V化合物或/和式VI化合物，用相同條件的HPLC測試；根據測試結果計算式II化合物、式IV化合物、式V化合物或/和式VI化合物在環索奈德樣品中的存在和/或量。
全文摘要
本發明涉及糖皮質激素類藥物環索奈德的雜質化合物((11β,16α)-16,17-[[(R)-環已基亞甲基]雙(氧)]-11-羥基-21-(2-甲基-1-羰基丙氧基)-1,5-環孕甾-3-烯-2,20-二酮)及其製備方法，以及該雜質化合物在環索奈德質量控制中作為參照品的用途。
文檔編號C07J71/00GK103012545SQ201110286938
公開日2013年4月3日 申請日期2011年9月26日 優先權日2011年9月26日
發明者何偉, 萬娟, 張偉, 羅傑, 張道林, 葉文潤, 付曉泰, 蔡中文 申請人:重慶醫藥工業研究院有限責任公司