β-L-2』-脫氧-胸腺嘧啶核苷衍生物及其製備方法和用途的製作方法
2023-06-01 15:53:41 1
專利名稱：β-L-2』-脫氧-胸腺嘧啶核苷衍生物及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明屬於化學醫藥技術領域，特別涉及P -L-2』-脫氧-胸腺嘧啶核苷衍生物及其製備方法和用途
背景技術：
慢性こ型肝炎(Chronic Hepatitis B, CHB)是ー種全球性廣泛傳播的傳染病，こ型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)感染對全球的公共健康是極大的挑戰。根據世界衛生組織(WHO)的統計，在全球約20億感染過こ型肝炎病毒(HBV)的人中，4億多人患有慢性こ型肝炎病毒感染，每年約有100萬病人死於こ型肝炎病毒感染相關的肝硬化或肝癌(Kim KH,Kim ND, Seong BL. Molecules, 2010,15 (9) :5878-5908)。更為嚴重的是，在全球こ型肝炎病毒感染者中75%分布於亞洲。我國約有I. 2億的こ型肝炎病毒感染者，每年發生HBV的新病例超過300萬，每年的治療支出高達300億 500億元(Wang GF, Shi LP, ZuoJP. Virologica Sinica, 2008, 23 (2) :137-145)。因而，研究具有自主智慧財產權的抗HBV藥物是ー個刻不容緩的社會問題。CHB常引起肝功能代償不全、肝硬化和肝細胞癌(Kremsdorf D, SoussanP，Paterl ini-Brechot P，et al. Oncogene，2006，25 3823-3833 ；BrechotC. Gastroenterology, 2004,127 :S56_S61)，抗病毒治療的目標是最大限度地抑制或消除HBV，改善患者生活質量並延長其存活時間。目前所用的抗病毒治療主要是通過幹預病毒複製過程或者針對宿主抗病毒的不同環節，達到抵抗病毒、保護機體的作用。CHB的治療包括藥物治療和非藥物治療兩種，其中藥物治療佔主導地位。藥物治療包括幹擾素、胸腺肽、核苷類藥物、非核苷類似物、多肽類藥物、治療性疫苗和中草藥及有效成分。其中，核苷類藥物作為目前臨床上治療愛滋病、肝炎、皰疹等病毒性疾病的首選治療藥，不僅抑制病毒複製的酶，而且能作為底物類似物參與競爭滲入病毒複製的DNA中，阻斷DNA鏈的延長，從而抑制病毒複製。替比夫定作為第4個獲批准上市的治療慢性こ型肝炎病毒的核苷類似物，具有特異性好、作用強的特點，為臨床提供了新的選擇。但是，替比夫定有如下的缺點具有潛在的腎毒性、病毒易產生耐藥性、機體對藥物產生依賴性、停藥易反彈、必須在肝發病時才能開始治療、部分患者有橫紋肌溶解傾向等。根據生物電子等排原理，在替比夫定糖環的2』位引入氟原子，得到克拉夫定，其療效優於替比夫定，毒性低於替比夫定，且停藥後能持續抑制 HBV DNA 半年以上(Jules L. Dienstag. Hepatology, 2009,49 (5) :S112_S121)。表明通過生物電子等排原理設計的藥物是降低藥物毒性、提高療效的有效手段。
發明內容
本發明所要解決的第一個技術問題是提供P -L-2』 -脫氧-胸腺嘧啶核苷的衍生物，結構如式I所示
權利要求
1.β -L-2』 -脫氧-胸腺嘧啶核苷衍生物，結構如式I所示
2.根據權利要求I所述的β-L-2』 -脫氧-胸腺嘧啶核苷衍生物，其特徵在於 ル、R2獨立的為O、S或SejR1和R2不同時為O ；R3為F、Cl、Br、-OH、_NH2、C1 C8烷基、(CH2)nF' (CH2)lriCHF2 或 CF3 ；R4 為 F、Cl、Br、H 或 CF3 ;n = I 8 ; 優選的是成、R2獨立的為O、S或Se，且R1和R2不同時為O ;R3為C1 C8烷基、(CH2)nF、(CH2)lriCHF2 或 CF3 ；R4 為 F、Cl、Br、H 或 CF3 ;n = I 8 ; 進ー步優選的，R1^R2獨立的為O、S或Se，i R1和R2不同時為O ;R3為C1 C8烷基；R4為 F、Cl、Br、H 或 CF3 ； 更進ー步優選的，RpR2獨立的為O、S或Se，且R1和R2不同時為O ;R3為C1 C8烷基；R4為H; 最優的，R」R2獨立的為O、S或Se，i R1和R2不同時為O ;R3為甲基；R4為H。
3.根據權利要求I所述的B-L-2』-脫氧-胸腺嘧啶核苷衍生物，其特徵在於=R1為O，結構如式II所示
4.根據權利要求I所述的B-L-2』-脫氧-胸腺嘧啶核苷衍生物，其特徵在於=R1為S，結構如式III所示
5.根據權利要求I所述的B-L-2』-脫氧-胸腺嘧啶核苷衍生物，其特徵在於=R1為Se,結構如式IV所示
6.式I所示β-L-2』 -脫氧-胸腺嘧啶核苷的衍生物製備時使用的中間體，結構如式V所示
7.式I所示β -L-2』 -脫氧-胸腺嘧啶核苷的衍生物的製備方法，包括以下幾種
8.權利要求I 5任一項所述β-L-2』-脫氧-胸腺嘧啶核苷的衍生物在製備治療肝炎藥物中的用途。
9.藥物組合物，是由活性成分添加藥物常用輔料製備而成；所述活性成分為權利要求I 5任一項所述β -L-2』 -脫氧-胸腺嘧啶核苷的衍生物、該衍生物的藥用鹽、該衍生物的水合物或該衍生物的溶劑合物中的至少ー種。
全文摘要
本發明屬於化學醫藥技術領域，特別涉及β-L-2』-脫氧-胸腺嘧啶核苷衍生物及其製備方法和用途。本發明所要解決的第一個技術問題是提供β-L-2』-脫氧-胸腺嘧啶核苷的衍生物，結構如式I所示，其中，R1、R2獨立的為O、S或Se，且R1和R2不同時為O；R3為滷素、-OH、-NH2、C1～C8烷基、(CH2)nF、(CH2)n-1CHF2或CF3；R4為滷素、H或CF3；n＝1～8。本發明的β-L-2』-脫氧-胸腺嘧啶核苷的衍生物具有抗肝炎病毒的活性，為製備治療肝炎的藥物提供了一種新的選擇。
文檔編號C07D405/04GK102649788SQ20111004650
公開日2012年8月29日 申請日期2011年2月28日 優先權日2011年2月28日
發明者李炯, 謝永美, 魏於全 申請人:四川大學