用紅藤葉萃取物治療慢性靜脈機能不全的方法

2023-06-02 02:05:31

專利名稱：用紅藤葉萃取物治療慢性靜脈機能不全的方法
技術領域：
本發明是關於飲食品添加劑，更具體地說，是關於用以預防及緩解因輕微至中度下部肢體的慢性靜脈機能不全所引起不適症的飲食品添加劑。
本發明的背景近來，全世界有數以百萬計的人罹患輕微至中度下部肢體的慢性靜脈機能不全。這種常見疾病的特徵為靜脈循環由腿部回流至心臟的血量不足。因為缺乏足夠的靜脈回流而導致靜脈血停滯及升高靜脈循環內的壓力，因而促進水腫及組織內水滯留的發展。
慢性靜脈機能不全(CVI)是一種因持續性的靜脈回流機能不全所引起的功能性障礙，其臨床症狀為水腫，皮膚變化及主訴性不適，諸如疲倦，腿部無力，疼痛或刺痛感，這些症狀會隨著站立與環境溫度高而加劇。這種功能失調對於病人可能是一種主要的不舒適應激的原因，因而對病人整體生活幸福及生活質量有極明顯的負面衝擊。早期(第I級)症狀為冠狀靜脈擴張paraplantaris，筋膜下淤血及水腫；第II級CVI則伴隨著低程度的皮膚變化，溼疹及皮脂硬化。如果不加以治療，第I級及II級症狀通常會進展到症狀為復發性腿靜脈潰瘍期(第III級)。這些症狀所引起的不舒適應激，甚至在剛開始時相當輕微，以及隨後產生併發症的危險都期待在CVI的早期就可以開始進行適當的支持性或預防性措施。
儘管有部分病人在早期時需要手術治療(硬化治療及靜脈曲張手術)，但是使用彈性襪並用或不用其他物理治療法仍是最常使用的治療方式。彈性襪的效果只是機械力的效果，即該方法不能影響或是糾正相關的生物性功能失常(特別是微血管脆化)。此外，以彈性襪治療常常缺乏順從性，特別是在夏季因為外觀上的考量以及彈性襪整體的不方便性所致。因此就有迫切的需要一種有效的，很耐受的及更方便的替代性治療方式。
本發明的概述意想不到地發現紅藤葉的水萃取物可用來製備本發明的飲食品添加劑用以預防及治療下部肢體的輕微至中度慢性靜脈機能不全所引起的不適症。
因此本發明是關於一種預防及/或緩解下肢體的輕微至中度慢性靜脈機能不全所引起的不適症的方法，該方法包括給藥含有紅藤葉的水萃取物的飲食品添加劑。
本發明的另一方面是一種飲食品添加劑組合物，該組合物包含一種可以預防及/或治療下部肢體輕微至中度慢性靜脈機能不全所引起的不適症活性成分，以及一種醫藥上，外觀上及飲食上可接受的載體，其改善在於其中的活性成分主要由紅藤葉的水萃取物組成。
優選者，本發明的飲食品添加劑組合物包含衍生於紅藤葉的水萃取物(folia vitis viniferae；Extractum Vitis viniferae e folium spissum et siccum)的草藥成分以及一種可接受的載劑。該萃取物含有黃酮(醇)-苷，-葡糖苷酸及類黃酮，含有五羥黃酮-3-O-β-D-葡糖苷酸及異五羥黃酮(五羥黃酮-3-O-β-葡糖甘)為主要活性成分。這些活性成分的藥理活性範圍仍未闡明，但是體外試驗顯示其具有抗氧化及抗發炎作用，抑制血小板凝集與玻璃酸酶，以及可能因為減少微血管滲透而降低水腫。其臨床體內試驗則顯示具有抗發炎及微血管壁增厚效果。
本發明的詳述在一個優選的實施方案中，該飲食品添加劑是一種適合口服的劑型，特別是一種固體劑型，即片劑或是膠囊，其中含有20至60％的紅藤葉的水萃取物，其中類黃酮含量為2-15％。另一種優選劑型為含有3-90％萃取物的滴劑。其他適當的給藥劑型有包衣片劑，糖漿等等。
由前述可知，本發明的主要目的是提供一種預防及緩解下部肢體的輕微至中度慢性靜脈機能不全所引起不適症的飲食品添加劑。
本發明的另一個目的是提供一種用於預防及/或緩解下部肢體的輕微至中度慢性靜脈機能不全所引起不適症的含植物成分的飲食品添加劑，其中該飲食品添加劑是遵照控制過程製備以保存植物療效成分的質量。
本發明的另一個目的是提供一種可有效預防及/或緩解下部肢體的輕微至中度慢性靜脈機能不全所引起不適症的含植物成分飲食品添加劑。
本發明的另一個目的是提供一種預防及/或緩解下部肢體的輕微至中度慢性靜脈機能不全所引起不適症的含植物成分飲食品添加劑，該飲食品添加劑僅有極少或無副作用，因此可以安全地供內服。
本發明的主要部分是製備含有由幹紅藤葉製備的水萃取物的供口服飲食品添加劑。該水萃取物的特點為富含2至20％，優選為2至10％的具生物活性類黃酮。
下述的實例是為了使更充分理解本發明。這些實施僅供說明本發明的具體實施方案而不是用來限制本發明的範圍。
下述的實例僅為說明用，本領域技術熟練的人員應知道，視各別組合物的需要可以對特定條件作適當的調整。下列試驗中所用的材料可視為市售品或是由本領域技術熟練的人員由市售品製得。
所述添加劑的基礎是紅藤葉(folia vitis viniferae L.)的水萃取物。製備萃取物的起始物質是在類黃酮含量達到最適當時所採收的紅藤葉。這通常是葡萄的採收季節。小心將葉子乾燥後粉碎。為萃取將葉子切割成約為5至10mm大小的碎片。為得到高含量的類黃酮，萃取通常是在高溫下進行，優選的溫度為60℃至80℃，萃取時間至少6小時最多到10小時。優選的方法為全滲濾法。
由萃取得到的所謂的液體萃取物可以直接用來製備液體劑型。為了得到較濃的萃取物，最好以適當的蒸發器除去至少一部分的溶劑。這個步驟所得的濃萃取物仍然可以直接用來製備液體劑型。
為了製備固體劑型，該濃萃取物以例如真空乾燥箱或是真空乾燥輸送裝置進行乾燥。在乾燥過程中可以加入載體或是賦形劑以利於萃取物的進一步加工。該載體或賦形劑可以是二氧化矽，麥芽糖糊精，葡萄糖糖漿，纖維素等等。
供口服的添加劑是根據食品工業或製藥工業所常用的技術製備。優選的給藥劑型為片劑，包括包衣片劑或膠囊。但是也可以選擇採用液體劑型，優選滴劑。
為了預防及/或緩解下部肢體的輕微至中度慢性靜脈機能不全所引起不適症，該種飲食品添加劑的服用劑量相當於每天80-1000mg的萃取物，優選為300-800mg，特別是350-750mg。一天服用的萃取物總量可以分成1至3個膠囊或藥片(或是相當劑量的液體劑型)。每天劑量應該服用一次，時間最好在早上。
連續服用6周後應可以感受到明了的改善。進一步長久服用可以維持最佳效果或是進一步改善。
為了確認本發明飲食品補充品效能，安全性及耐受性，即針對下部肢體有輕微至中度慢性靜脈機能不全狀的一大群具有代表性的病人進行隨機的，安慰劑當對照組的雙盲平行試驗。該試驗是根據赫爾辛基宣言及優良臨床試驗規範進行。結果如下述目的-為了評估每天一次劑量360mg及720mg的紅藤葉萃取物(RVLE)與安慰劑比較在第I級與第II級前期慢性靜脈不全(CVI)病人的效果及安全性。
設計-一個12周，隨機性，雙盲，安慰劑當對照組，平行進行，多個中心的試驗。
病人-年齡介於25至76歲的患有第I級及第II級CVI的男女門診病人無顯著的營養變化，無另外的明顯的醫學狀況而且未用彈性襪，利尿劑或其他會影響體液平衡的藥物治療。
介入-病人隨機以安慰劑，360mg RVLE或720mg RVLE治療，每天一次共12周，試驗前及試驗後會分別進行2周單盲安慰劑治療以建立試驗前和試驗後的基線。試驗標準則在基線下，治療6周及12周後以及停止服藥2周後進行評估。
結果測定-主要結果測定小腿體積變化，以水取代式體積描記器測定。次要結果測定與基線比較踝及腓周圍的變化；主要症狀強度的變化(「疲倦，雙腿沉重」，「感覺緊張」，「刺痛感覺」，及「脆弱/疼痛」)。
結果-在篩選進來並隨機編組的260個病人中有219個依據試驗方法完成試驗。在欲治療分析中(N＝257)，以安慰劑治療的病人(N＝87)在治療6周之後小腿平均(±SD)體積變化比基線增加15.2+90.1g(取代的水質量)，而在治療12周之後比基線增加33.7±96.1g。然而，在以根據本發明的RVLE治療的病人中則體積減少，而且經過12周治療之後，有效成分治療組與安慰劑對照組在平均小腿體積的差異上，以360-mg RVLE處理的這組(N＝86)為-75.9g(95％CI-106.1至45.8g)以720-mg RVLE處理的這組(N＝84)為-99.9g(95％CI-130.3至-69.6g)。腓周圍的變化顯示相同的趨勢；以RVLE處理的病人中，高劑量(720mg)以及低劑量(360mg，減少的程度較低)在使用一段時間後周圍均明顯的減少，而在以安慰劑處理的病人其周圍則大致不變(在12周後相較於安慰劑估計治療效果的95％CI360mg RVLE為-1.40至-0.56cm，720mg RVLE則為-1.73至-0.88cm)。對於踝周圍的減少則在質量上是類似而數量上並不明顯。
在所有的治療中，第6周時均可見主要CVI症狀有改善，但是在第12周則只有服用有效成分的試驗組中獲得進一步的改善；在第12周時，與基線比較，服用有效成分的兩組比安慰劑這組有明顯的改變(p＜0.001)、治療的耐受性均良好。副作用極少且一般輕微。治療期間安慰劑組有兩例AEs導致住院。另有三位病人在服用安慰劑時因AEs而退出試驗。
結論-每天一次360mg及720mg劑量的RVLE顯然在治療輕度CV1時安全且有效，可以減少小腿及周圍水腫並同時改善主要CVI相關的症狀。水腫減少的程度至少與報告的彈性襪及/或其他消水腫藥物的效果相當。較高劑量的耐受性與低劑量相當，但是其結果確是可以得到略佳及更持久的改善。
本領域技術熟練的人員將明了對於明顯實質做各種變化及改進均不脫本發明的精神，而且認為所有變化及改進均在本發明的範疇內，如部分所限定的。儘管前述的本發明組合物在此認為是優選的實施方案，人們明了在下述的權利要求的精神及範疇內可以進行修改，因此不應加以限制而是應視為在等效物的範圍內。
權利要求
1.一種預防和/或治療下部肢體的輕微至中度慢性靜脈機能不全所引起的不適症的方法，該方法包括將有效量的含有紅藤葉的水萃取物的飲食品添加劑給藥於需要的人。
2.根據權利要求1的方法，其中該飲食品添加劑是適合口服給藥劑型。
3.根據權利要求1或2的方法，其中該紅藤葉萃取物含有至少2％以及多達20％的類黃酮。
4.根據權利要求3的方法，其中該紅藤葉萃取物含有至少2％以及多達10％的類黃酮。
5.根據上述權利要求任一的方法，其中該類黃酮的含量是相當於飲食品添加劑組合物總重量0.1至15％的範圍內。
6.根據權利要求5的方法，其中該類黃酮的含量是相當於飲食品添加劑組合物總重量1至10％的範圍內。
7.根據上述權利要求任一的方法，其中該紅藤葉萃取物的含量是相當於飲食品添加劑組合物總重量1至90％的範圍內。
8.根據權利要求7的方法，其中該紅藤葉萃取物的含量是相當於飲食品添加劑組合物總重量1至70％的範圍內。
9.根據權利要求8的方法，其中該紅藤葉萃取物的含量是相當於飲食品添加劑組合物總重量1至50％的範圍內。
10.根據權利要求1或2的方法，其中該飲食品添加劑組合物是適合口服給藥的顆粒，片劑，膠囊，滴劑或糖漿劑型。
11.一種改善的飲食品添加劑組合物，其中含有可以預防或治療下部肢體的輕微至中度慢性靜脈機能不全所引起不適症的有效成分，以及醫藥上，外觀上或飲食上可接受的載體，其中改善的部分是該有效成分主要是紅藤葉的水萃取物所組成。
12.根據權利要求11的一種飲食品添加劑組合物，其中該紅藤葉水萃取物是由包含下列步驟的方法獲得(a)在類黃酮含量達到最適當時節採收紅藤葉子；(b)乾燥並碾碎該葉子；(c)將葉子切成小片；(d)在升高的溫度下以水萃取葉子6至10小時；(e)任選將所得萃取液濃縮。
13.根據權利要求12的一種飲食品添加劑組合物，其中步驟(d)的葉子是在60至80℃的溫度下以水萃取。
14.紅藤葉水萃取物在製備用於預防和/或治療下部肢體的輕微至中度慢性靜脈不全所引起的不適症的食品添加劑中的用途。
全文摘要
本發明是關於用以預防和緩解因腿部輕微至中度慢性靜脈不全所引起不適症的由紅藤葉的水萃取物及可接受載體構成的飲食品添加劑。
文檔編號A61K9/10GK1382022SQ00814593
公開日2002年11月27日 申請日期2000年10月19日 優先權日1999年10月20日
發明者安克·埃斯皮裡斯特, 漢斯·W·弗雷, 讓－米歇爾·維克斯 申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司