醯化的glp-1化合物的製作方法

2023-06-01 07:38:26 2

醯化的glp-1化合物的製作方法
【專利摘要】本發明涉及長效GLP-1化合物及其治療用途。
【專利說明】醯化的GLP-1化合物
[0001] 本申請是申請日為2006年3月20日、發明名稱為"醯化的GLP-I化合物"的中國 發明專利申請No. 200680006674. 6的分案申請。 發明領域
[0002] 本發明涉及治療性肽領域，即涉及新的長效GLP-I化合物。
[0003] 發明背景
[0004] -系列不同方法已經用於修飾胰高血糖素樣肽I(GLP-I)化合物的結構以便提供 體內更長的作用持續時間。
[0005] WO 96/29342公開了其中親本肽激素已經通過在C-端胺基酸殘基或在N-端氨基 酸殘基引入親脂性取代物而修飾的肽激素衍生物。
[0006] WO 98/08871公開了其中親本肽的至少一個胺基酸殘基連接有親脂性取代物的 GLP-I衍生物。
[0007] WO 99/43708公開了具有連接至C-端胺基酸殘基的親脂性取代物的GLP-I (7-35) 和GLP-I (7-36)衍生物。
[0008] WO 00/34331公開了醯化的GLP-I類似物。
[0009] WO 00/69911公開了用於注射進患者中的活化的促胰島素肽，據認為在患者中它 們與血液成分反應形成綴合物，從而據說提供體內更長的作用持續時間。
[0010] WO 02/46227公開了融合至人血清白蛋白以便延長體內半衰期的GLP-I和毒蜥外 泌肽-4類似物。
[0011] 許多糖尿病患者尤其是2型糖尿病患者患有所謂的"針-恐怖症"，即十分恐懼他 們自己注射。在2型糖尿病患者中，多數患者使用口服降血糖藥治療，並且自從期望GLP-I 化合物是這些患者將施用的首選注射產品，對注射的恐懼可能會成為廣泛使用這種臨床上 非常有希望的GLP-I化合物的嚴重障礙。因此，需要開發能夠每天施用少於一次，例如每兩 天或每三天一次優選為每周一次，同時保持可接受的臨床特性的新的GLP-I化合物。
[0012] 發明概述
[0013] 本發明提供了相對於序列GLP-I (7-37) (SEQ ID Nol)在位置7和/或8具有至少 一個非-蛋白質源性（non-proteogenic)胺基酸殘基修飾的GLP-I類似物，其在位置26的 賴氨酸殘基處用一個部分醯化，並且其中所述的部分包含至少兩個酸性基團，其中一個酸 性基團在末端連接。
[0014] 本發明還提供了包含根據本發明化合物的藥物組合物，以及提供了根據本發明的 化合物用於製備治療疾病的藥物的用途。
[0015] 本發明提供了用於增加 GLP-I類似物在患者中的作用時間的方法，其特徵在於在 所述GLP-I類似物的位置26的賴氨酸殘基上，用如在任意先前的權利要求中公開的B-U' 部分醯化所述的GLP-I類似物。
[0016] 發明描述
[0017] 在本說明書中，下列術語具有指定的含義：
[0018] 如此處使用的，術語"多肽"和"肽"表示由至少5個通過肽鍵連接的組成胺基酸 組成的化合物。組成胺基酸可以來自由遺傳密碼編碼的胺基酸並且它們可以是不通過遺 傳密碼編碼的天然胺基酸，以及合成的胺基酸。不通過遺傳密碼編碼的天然胺基酸是例如 Y -羧基穀氨酸、鳥氨酸、磷酸絲氨酸、D-丙氨酸和D-穀氨醯胺。合成胺基酸包括通過化學 合成產生的胺基酸，即由遺傳密碼編碼的胺基酸的D-異構體，例如D-丙氨酸和D-亮氨酸、 Aib ( α -氨基異丁酸）、Abu ( α -氨基丁酸）、Tle (叔丁基甘氨酸）、β -丙氨酸、3-氨甲基 苯甲酸、鄰氨基苯甲酸。
[0019] 22種蛋白質源性胺基酸是：
[0020] 丙氨酸、精氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、穀氨醯胺、穀氨酸、甘氨 酸、組氨酸、羥脯氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇 氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸。
[0021] 因此，非蛋白質源性胺基酸是可以通過肽鍵整合進肽的部分，但不是蛋白質源性 胺基酸。實例是Y-羧基穀氨酸、鳥氨酸、磷酸絲氨酸、D-胺基酸例如D-丙氨酸和D-穀氨 醯胺。合成的非蛋白質源性胺基酸包括通過化學合成產生的胺基酸，即通過遺傳密碼編碼 的胺基酸的D-異構體例如D-丙氨酸和D-亮氨酸、Aib ( α -氨基異丁酸）、Abu ( α -氨基丁 酸）、Tle (叔丁基甘氨酸）、3_氨甲基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、脫氨基-組氨酸、胺基酸的β 類似物例如β -丙氨酸等、D-組氨酸、脫氨基-組氨酸、2-氨基-組氨酸、β -羥基-組氨 酸、高組氨酸（homohistidine)、Ν° -乙醯基-組氨酸、α -氟甲基-組氨酸、α -甲基-組氨 酸、3-吡啶丙氨酸、2-吡啶丙氨酸或4-吡啶丙氨酸、（1-氨基環丙基）羧酸、（1-氨基環丁 基）羧酸、（1-氨基環戊基）羧酸、（1-氨基環己基）羧酸、（1-氨基環庚基）羧酸或（1-氨 基環辛基）羧酸；
[0022] 如此處使用的，涉及多肽的術語"類似物"表示經修飾的肽，其中所述肽的一個或 多個胺基酸殘基已經由其它胺基酸殘基取代和/或其中一個或多個胺基酸殘基已經從肽 中刪減和/或其中一個或多個胺基酸殘基已經從肽中刪減和或其中一個或多個胺基酸殘 基已經加入至肽中。這種胺基酸殘基的加入或缺失可以在肽的N-端和/或肽的C-端發生。 通常用一個簡單的系統來描述類似物：例如[Arg 34]GLP-l (7-37)Lys指其中在位置34天然 存在的賴氨酸已經由精氨酸取代並且其中一個賴氨酸已經加入至末端胺基酸殘基，即加至 Gly37的GLP-I (7-37)類似物。旋光異構體未說明的所有胺基酸應該理解為表示L-異構體。 在本發明的實施方案中，最多17個胺基酸已經受到修飾。在本發明的實施方案中，最多15 個胺基酸已經受到修飾。在本發明的實施方案中，最多10個胺基酸已經受到修飾。在本發 明的實施方案中，最多8個胺基酸已經受到修飾。在本發明的實施方案中，最多7個胺基酸 已經受到修飾。在本發明的實施方案中，最多6個胺基酸已經受到修飾。在本發明的實施 方案中，最多5個胺基酸已經受到修飾。在本發明的實施方案中，最多4個胺基酸已經受到 修飾。在本發明的實施方案中，最多3個胺基酸已經受到修飾。在本發明的實施方案中，最 多2個胺基酸已經受到修飾。在本發明的實施方案中，1個胺基酸受到修飾。
[0023] 如此處使用的，有關肽的術語"衍生物"表示經化學修飾的肽或其類似物，其中至 少一個取代基不存在於未經修飾的肽或其類似物中，即表示已經經共價修飾的肽。典型的 修飾是醯胺、糖類、烷基、醯基、酯等。GLP-l(7-37)衍生物的實例是N ε 26-((4S)-4-(十六 燒醯基氨基）_ 羧基-丁醯基）[Arg34, Lys26] GLP-I- (7-37)。
[0024] 如此處使用的，術語"GLP-1 肽"表示 GLP-I (7-37) (SEQ ID Nol)、GLP-1 (7-37)類 似物、GLP-I (7-37)衍生物或GLP-I (7-37)類似物的衍生物。在一個實施方案中，GLP-I肽 是促胰島素劑。
[0025] 如此處使用的，術語"促胰島素劑"表示是人GLP-I受體激動劑的化合物，即刺激 cAMP在含有人GLP-I受體的合適培養基（在下文中公開一種這樣的培養基）中形成的化合 物。促胰島素劑的效力通過從如下面描述的劑量-反應曲線計算EC 5tl值測定。
[0026] 將表達克隆的人GLP-I受體的幼倉鼠腎（BHK)細胞（BHK-467-12A)在加 入100IU/mL青黴素、100μ g/mL鏈黴素、5 %胎牛血清、0. 5mg/mL遺傳黴素 G-418(Life Technologies)的DMEM培養基中生長。在磷酸鹽緩衝液中洗滌細胞兩次並用Versene收 獲。在緩衝液l(20mM HEPES-Na，IOmM EDTA，pH7. 4)中通過用Ultraturrax均化從細胞制 備質膜。在4°C下以48, OOOx g離心勻漿15分鐘。通過均化使沉澱物懸浮於緩衝液2 (20mM HEPES-Na，0. ImM EDTA，pH7. 4)中，隨後在4°C下以48, OOOx g離心15分鐘。再次重複洗滌 步驟。將最終的沉澱物懸浮於緩衝液2中並直接用於檢測或在-80°C下儲存。
[0027] 功能性受體測定法通過測量作為對促胰島素劑刺激的反應的環磷腺苷（cAMP)來 完成。形成的 cAMP 通過 AlphaScreen?cAMP Kit(Perkin Elmer Life Sciences)定量。孵 育在半區（half-area) 96-孔微量滴定板中在50 μ L總體積的緩衝液3 (50mM Tris-HCl，5mM HEPES，10mM MgCl2, ρΗ7·4)中完成並加入：lmM ΑΤΡ、1μΜ GTP、0.5mM3-異丁基-1-甲基黃 嘌呤（四1?)、0.01%吐溫20、0.1%854、6 4 8膜製備物、15以8/1^受體微珠、用61^生物素 基-cAMP預孵育的20 μ g/mL供體微珠。將要檢測激動劑活性的化合物溶解並稀釋於緩衝 液3中。對每個試驗新鮮製備GTP。將平板在室溫下於黑暗中緩慢攪動孵育3小時，隨後 將其在 Fusion? 儀（Perkin Elmer Life Sciences)中計數。使用 Prism V. 4.0 用 4 參數 logistic模型（GraphPad，Carlsbad,CA)繪製每種化合物的濃度-反應曲線並估計EC5tl值。
[0028] 如此處使用的，涉及多肽的術語"DPP-IV保護"指這樣一種多肽，該多肽已經經 化學修飾以便使所述化合物能夠抗血漿肽酶二肽氨基肽酶-4 (DPP-IV)。已知血漿中的 DPP-IV酶參與多種肽激素如GLP-UGLP-2、毒蜥外泌肽-4等的降解。因此，正在做出相當大 的努力來開發易受DPP-IV介導的水解作用影響的多肽的類似物和衍生物以便減小DPP-IV 降解速率。在一個實施方案中，DPP-IV保護的肽比GLP-I (7-37)或毒蜥外泌肽-4 (1-39)更 能抗 DPP-IV。
[0029] 肽對二肽氨基肽酶IV降解的抗性可通過下面的降解測定法測定：
[0030] 在37 °C下於100 μ L、0. IM pH7. 4的三乙胺-HCl緩衝液中，將肽的等分樣品 (5nmol)用相當於5mU酶活性的1 μ L純化的二肽氨基肽酶IV孵育10-180分鐘。通過加入 5 μ LlO %的三氟乙酸終止酶促反應，並使用HPLC分析法分離和定量肽降解產物。用於實施 該分析的一種方法是：根據 Siegel 等 Regul. Pept. 1999 ;79 :93-102 和 Mentlein 等』111\ J. Biochem. 1993 ;214 :829_35,將混合物上樣至 Vydac C18widepore (30nm 小孔，5 μ m 微 粒）250x4. 6mm柱並使用0. 1 %三氟乙酸中的乙腈線性階式梯度（0 %的乙腈3分鐘，0-24% 的乙腈17分鐘，24-48%的乙腈1分鐘）以Iml/分鐘的流速將其洗脫。肽和它們的降解產 物可通過它們在220nm(肽鍵）或280nm(芳香族胺基酸）處的吸光度監控，並通過它們相 對於標準品的峰面積積分來定量。在引起少於10%的肽受到水解的孵育時間下估計二肽氨 基肽酶IV水解肽的速率。
[0031] 如此處使用的術語"Cm-烷基"指具有1-6個碳原子的飽和的、分支的、直鏈或環 烴基團。代表性實例包括，但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁 基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基、異己基、環己燒等。
[0032] 如此處使用的，術語"可藥用"指適合於正常的藥學應用，即在患者中未產生有害 事件等。
[0033] 如此處使用的，術語"賦形齊『指通常加入至藥物組合物的化合物，例如緩衝齊?、張 度劑（tonicity agent)、防腐劑等。
[0034] 如此處使用的，術語"有效量"指與不治療相比對患者的治療足夠有效的劑量。
[0035] 如此處使用的，術語"藥物組合物"指包含活性化合物或其鹽加之藥物賦形劑（如 緩衝劑、防腐劑和任選張度調節劑和/或穩定劑）的產品。因而，藥物組合物在本領域也稱 為藥物製劑。
[0036] 如此處使用的，術語"疾病的治療"指治療和看護已經患有疾病、病症或障礙的患 者。治療目的是對抗疾病、病症或障礙。治療包括施用活性化合物以消除或控制疾病、病症 或障礙以及減輕與疾病、病症或障礙相關的症狀或併發症。
[0037] 在另一方面，本發明涉及同時結合白蛋白和GLP-I受體的醯化的GLP-I類似物。
[0038] 在另一方面，本發明涉及在存在2%白蛋白的情況下，以低於ΙΟΟηΜ，優選低於 30nM的親和力結合GLP-I受體的醯化的GLP-I類似物。
[0039] 在另一方面，本發明涉及醯化的GLP-I類似物，當存在非常低的濃度（例如 0· 005%至0· 2% )的人白蛋白時的親和力與存在2%的人白蛋白時的親和力比較時，所述 GLP-I類似物對GLP-I受體的親和力只是部分地減小。在這些條件下親和力的改變小於50 倍，優選小於30倍並更優選小於10倍。
[0040] 如此處使用的，術語"白蛋白結合部分"表示非共價結合人血清白蛋白的殘基。連 接至治療性多肽的白蛋白結合殘基通常具有對人血清白蛋白低於10 μ M的親和力並且優 選低於1 μ Μ。在末端具有酸性基團的含有4-40個碳原子的直鏈和支鏈親脂性部分中已知 了一系列的白蛋白結合殘基。
[0041] 如此處使用的，術語"親水性連接物"表示分開肽和白蛋白結合殘基的間隔物，所 述的間隔物具有包含至少5個非氫原子且其中30-50%的這些非氫原子是N或0的化學部 分。
[0042] 如此處使用的，術語"酸性基團"表示在生理pH下完全或部分帶負電荷的有機化 學基團。這種基團的PKa值小於7,優選小於5。這包括但不限於羧酸、磺酸、磷酸或在生理 學PH時完全或部分帶負電荷的雜環體系。
[0043] 在下面的結構式II中，U部分是可以以兩種不同方式連接末端基團B和肽中的賴 氨酸的氨基的雙基（di-radical)。在本發明的實施方案中，式II中的U與烷基鏈一端的基 團B和另一端的肽連接。
[0044] 在下面的式中，連接基團的端鍵應該認為是連接鍵並且不以亞甲基結尾，除非另 外說明。
[0045] 在下面的式中
[0046]
【權利要求】
1. 在相對於序列GLP-1 (7-37)(SEQIDNo1)的位置7和/或8上具有至少一種非蛋 白質源性胺基酸殘基的修飾的GLP-1類似物，所述的類似物在位置26的賴氨酸殘基處用部 分進行醯化，並且其中所述的部分包含至少兩個酸性基團，其中一個酸性基團在末端連接。
2. 根據權利要求1的GLP-1類似物，其中在位置26連接的部分包含親水性連接物。
3. 根據權利要求2的GLP-1類似物，其中所述的親水性連接物包含至少5個非氫原子， 其中30-50%的這些非氫原子是N或0。
4. 根據任一上述權利要求的GLP-1類似物，其中在位置26處連接的部分包含通過親水 性連接物與肽隔開的白蛋白結合部分。
5. 根據權利要求4的GLP-1類似物，其中白蛋白結合部分是在末端具有酸性基團的含 有4-40個碳原子的直鏈或支鏈的親脂性部分。
6. 根據任一上述權利要求的GLP-1類似物，其中醯化的部分是B-U'， 其中U'選自
m是 0、1、2、3、4、5 或 6，n是1、2或3， s是 0、1、2 或 3， t是0、1、2、3或4， p是 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22 或 23 ; 並且其中B是選自下列的酸性基團：
其中 1 是 12、13、14、15、16、17、18、19 或 20。 7. GLP-1類似物，所述的類似物是式I (SEQ ID No.2)的化合物：
其中 組氨酸、咪唑並丙醯基、a-羥基-組氨酸、D-組氨酸、脫氨基-組氨酸、2-氨 基-組氨酸、羥基-組氨酸、高組氨酸、N°_乙醯基-組氨酸、N°-甲醯基-組氨酸、a-氟 甲基-組氨酸、a-甲基-組氨酸、3-吡啶丙氨酸、2-吡啶丙氨酸或4-吡啶丙氨酸 Xaa8是Ala、Gly、Val、Leu、lie、Thr、Ser、Lys、Aib、（1-氨基環丙基）羧酸、（1-氨基 環丁基）羧酸、（1-氨基環戊基）羧酸、（1-氨基環己基）羧酸、（1-氨基環庚基）羧酸或 (1-氨基環辛基）羧酸； Xaa16是Val或Leu ; Xaa18是Ser、Lys或Arg ; Xaa19是Tyr或Gin ; Xaa20是Leu或Met ; Xaa22是Gly、Glu或Aib ; Xaa23是Gin、Glu、Lys或Arg ; X&&25是Ala或Val ; Xaa27是Glu或Leu ; Xaa30是Ala、Glu或Arg ; Xaa33是Val或Lys ; Xaa34是Lys、Glu、Asn或Arg ; Xaa35是Gly或Aib ; Xaa36是Arg、Gly或Lys，或缺失； Xaa37是Gly、Ala、Glu、Pro、Lys，或缺失； 並且B和U' 一起是醯化的部分，其中U'選自
m是 0、1、2、3、4、5 或 6，n是1、2或3， s是 0、1、2 或 3， t是 0、1、2、3 或 4， p是 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22 或 23 ; 並且其中B是選自下列的酸性基團
其中 1 是 12、13、14、15、16、17、18、19 或 20。
8.根據權利要求6-7的GLP-1類似物，其中U'選自
m是 2、3、4 或 5，n是1或2， s是0、1或2， t是 0、1、2 或 3， p是 1、2、3、4、7、11 或 23。
9.根據權利要求6-8的GLP-1類似物，其中B-U' -是
其中 1 是 14、15、16、17、18、19 或 20，p是 1、2、3、4、7、8、9、10、11 或 12， s是0、1或2， t是0或1 ; m是2、3或4。
10. 根據權利要求9的GLP-1類似物，其中 其中 1 是 14、15、16、17 或 18， p是 1、2、3、4 或 11，s是0、1或2， t是0或1。
11. 根據權利要求6-10任一項的GLP-1類似物，其中s是1。
12. 根據權利要求6-10任一項的GLP-1類似物，其中1是16。
13. 根據權利要求6-10任一項的GLP-1類似物，其中p是3或4。
14. 根據權利要求6-10任一項的GLP-1類似物，其中n是1。
15. 根據權利要求7-14任一項的GLP-1類似物，其中 Xaa7是His或脫氨基-組氨酸； Xaa8 是Ala、Gly、Val、Leu、lie、Lys或Aib; X&&16 是Val; Xaa18 是Ser; Xaa19 是Tyr; Xaa20 是Leu; Xaa22 是Gly、Glu或Aib; Xaa23 是Gin或Glu; X&&25A1& ； Xaa27 是Glu; Xaa3Q 是Ala或Glu; X&&33是Val; Xaa34 是Lys或Arg; Xaa35 是Gly或Aib; Xaa36 是Arg或Lys; 乂&&37是617、醯胺或缺失。
16. 根據權利要求15的GLP-1類似物，其中 Xaa7 是His Xaa8 是Gly或Aib; X&&16 是Val; Xaa18 是Ser; Xaa19 是Tyr; Xaa20 是Leu; Xaa22 是Glu或Aib; Xaa23 是Gin; X&&25A1& ； Xaa27 是Glu; X&&3QA1& ； 是Val; Xaa34 是Lys或Arg; Xaa35 是Gly或Aib; Xaa36 是Arg; Xaa37 是Gly〇
17. 根據權利要求1-15任一項的GLP-1類似物，其中所述的GLP-1類似物包含在 GLP-1 (7-37)序列位置7的N-端L-組氨酸的修飾。
18. 根據權利要求17的GLP-1類似物，其中所述的GLP-1類似物包含咪唑並丙醯基7、 a-羥基-組氨酸7或N-甲基-組氨酸7、D-組氨酸7、脫氨基-組氨酸7、2_氨基-組氨 酸7、0-羥基-組氨酸7、高組氨酸7、N° -乙醯基-組氨酸7、a-氟甲基-組氨酸7、a-甲 基-組氨酸7、3_吡啶丙氨酸7、2_吡啶丙氨酸7或4-吡啶丙氨酸 7。
19. 根據權利要求1-18任一項的GLP-1類似物，其中所述的GLP-1類似物包含用另一 種胺基酸殘基對GLP-1 (7-37)序列位置8的L-丙氨酸的取代。
20. 根據權利要求19的GLP-1類似物，其中所述的GLP-1類似物包含Aib8、Gly8、Val8、 1168、1^11 8、561'8、1111'8、（1-氨基環丙基）羧酸、（1-氨基環丁基）羧酸、（1-氨基環戊基）羧 酸、（1-氨基環己基）羧酸、（1-氨基環庚基）羧酸或（1-氨基環辛基）羧酸。
21. 根據權利要求20的GLP-1類似物，其中所述的GLP-1類似物包含Aib8。
22. 根據上述權利要求任一項的GLP-1類似物，其中所述的GLP-1類似物與 GLP-1 (7-37)(SEQIDNo. 1)比較包含不超過15個已被交換、加入或缺失的胺基酸殘基。
23. 根據權利要求22的GLP-1類似物，其中與GLP-l(7-37)(SEQIDNo. 1)比較有不超 過10個已被交換、加入或缺失的胺基酸殘基。
24. 根據權利要求23的GLP-1類似物，其中所述的GLP-1類似物與GLP-1 (7-37)(SEQ IDNo. 1)比較包含不超過6個已被交換、加入或缺失的胺基酸殘基。
25. 根據任意上述權利要求的GLP-1類似物，其中所述的GLP-1類似物包含不超過3個 不是由遺傳密碼編碼的胺基酸殘基。
26. 根據上述權利要求任意一項的GLP-1類似物，其中所述的GLP-1類似物只包含一個 賴氨酸殘基。
27. 根據任意上述權利要求的GLP-1類似物，所述的GLP-1類似物是 Aib8,Arg34-GLP-1 (7-37)， Aib8'22,Arg34-GLP-1 (7-37)， Arg34-GLP-1 (7-37), [3-(4-咪唑基）丙醯基 7，Arg34]GLP-l-(7-37)肽， Gly8,Arg34-GLP-1 (7-37)， Aib8,Arg34,Pro37-GLP-l(7-37)， Aib8'22'27'30' 35,Arg34,Pro37-GLP-l(7-37)醯胺， 它們都在位置26由B-U'取代。
28. 根據上述權利要求任意一項的化合物，所述的化合物選自
N-e26-(17_ 羧基十七烷醯）-[Aib8,Arg34]GLP-l-(7-37)_ 肽，
N-e26-(19-羧基十九烷醯）-[Aib8，Arg34]GLP-1-(7-37)-肽，
N-e26-(4-{[N-(2-羧乙基）-N-(15-羧基十五烷醯）氨基]甲基}苯甲醯）[Arg34]GLP-l-(7-37)，
N-e26_[2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-羧基十七烷醯基氨基）-4 (S)-羧基丁醯基氨基] 乙氧基）乙氧基]乙醯氨基）乙氧基]乙氧基）乙醯基][Aib8，Arg34]GLP-l-(7-37)肽， $

29. 用於增加GLP-1類似物在患者中的作用時間的方法，所述方法的特徵是在所述 GLP-1類似物位置26的賴氨酸殘基上用如在任意上述權利要求中公開的B-U'醯化所述的 GLP-1類似物。
30. 用於增加GLP-1類似物在患者中的作用時間至長於約40個小時的方法，所述方法 的特徵是修飾GLP-1 (7-37)肽或其類似物的位置7和8的至少一個胺基酸殘基，並且在所 述GLP-1類似物的位置26的賴氨酸殘基上，用如任意上述權利要求中公開的B-U'-醯化所 述GLP-1類似物。
31. -種藥物組合物，所述的藥物組合物包含根據權利要求1-28任意一項的化合物和 可藥用賦形劑。
32. 根據權利要求31的藥物組合物，所述的藥物組合物適合腸胃外施用。
33. 根據權利要求1-28任意一項的化合物在製備藥物中的用途。
34. 根據權利要求1-28任意一項的化合物的用途，其中所述的化合物用於製備治療或 預防高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、1型糖尿病、肥胖症、高血壓、X症候群、血脂障 礙、認知障礙、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠心病和其它心血管疾病、中風、炎性腸症候群、消 化不良和胃潰瘍的藥物。
35. 根據權利要求1-28任意一項的化合物的用途，其中所述的化合物用於製備延緩或 預防2型糖尿病發展的藥物。
36. 根據權利要求1-28任意一項的化合物的用途，其中所述的化合物用於製備減少食 物攝取、減少細胞凋亡、增加細胞功能和細胞量和/或恢復細胞的葡萄糖 敏感性的藥物。
【文檔編號】C07K14/605GK104402989SQ201410513914
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2006年3月20日 優先權日:2005年3月18日
【發明者】J·勞, F·Z·多沃爾德, H·史蒂芬森, P·布洛克, T·K·漢森, K·邁德森 申請人:諾和諾德公司