含1,2,3,11b-四氫-[1,2]嗪並[3,2-a]異喹啉骨架化合物的製備方法

2023-06-01 19:53:01 5

專利名稱：含1,2,3,11b-四氫-[1,2]嗪並[3,2-a]異喹啉骨架化合物的製備方法
技術領域：
本發明屬有機化學技術領域，具體涉及一種含l，2，3，llb-四氫 -[1， 2]嗪並[3， 2-a]異喹啉骨架化合物的製備方法。
背景技術：
有機小分子如一些天然產物、天然產物同系物、具有天然產物骨 架的化合物或一些非天然的化合物對組成生物體的大分子具有非常 重要的作用。如可以利用有機小分子與蛋白質之間形成一些可逆的非 成鍵作用來調控蛋白質的活性，從而來研究與蛋白質相關的基因的功 能((a) B. R. Stockwell， Nature, 2004， 432， 846. (b) D. P. Walsh， Y.-T. Chang， C力e瓜2006， 7W， 2476)。基於此人們在使用多 樣性導向的有機合成方法來合成具有某一特定結構目標的有機小分 子化合物庫方面做了大量工作。在所使用的構建小分子的策略之中， 通過使用串聯反應來設計併合成類天然骨架化合物的方法被受到廣 泛的關注，而發展串聯反應已成為有機合成化學領域中的研究熱點 ((a) S. E. Denmark, A. Thorarensen， C力e瓜/fey. 1996， 灘 137. (b) J. A. Jr. Porco， S. L. Schreiber， / C力e瓜6bc. 1990， J7麼7410. (c) G. A. Molander， C. R. Harris, /-力瓜C力e瓜5bc. 1996， 7/《4059. (d) F. Shi， X. Li, Y. Xia, L. Zhang, Z. -X. Yu， ^瓜C力e瓜5bc. 2007， 7i^， 15503.)。
1， 2-二氫異喹啉作為優勢骨架單元在許多天然產物和藥物中都
存在，並且顯示明顯的生物活性。
一些典型的實例包括罌粟鹼 (papaverine),使肌肉鬆弛的緩釋藥(T. Kaneda， S. Nakajyo， / 屍力ara aco丄5b丄2005,275. ); saframycin—B， 一種抗腫瘤藥 齊U ( Y. Mikami， K. Nakagaki， T. Arai， 7!屍力ar瓜細.1981，《 282.);茚並異喹啉(indenoisoquinoline)， topo異構酶I抑制劑 (topoisomerase I inhibitor) ( C. Marchand， Y. Pommier， #。丄 C朋cer 7Xer. 2006， 5， 287.);水仙靈(narciclasine)，也是一種 抗腫瘤的抑制劑(G. R. Pettit, Y. Sagawa， J艇1986, 43 995.)。由於1， 2-二氫異喹啉結構單元在大量的天然產物或設 計的產物中起著非常重要的作用，發展新的方法構建該母體環，來迎 合基因組學和化學生物學的需求，已經成為當前的一個研究趨勢，我 們小組及Asao等小組在這方面做了較多的工作((a) Q. Ding， J. Wu， 6!rg 2007, S 4959. (b) K. Gao， J. Wu， / 6!rg 2007，
Z ， 8611. (c) Q. Ding， Y. Ye, R. Fan, J. Wu, / Org. O e瓜2007， 7% 5439. (d) W. Sun， Q. Ding, X. Sun, J. Wu， / Co/z 6. C力e瓜 2007， S 690. (e) S. 0bika， Y. Takemoto, / 5>77^ . 2008，
1850. (i) Huo， Z. ; Tomeba, H. ; Yamamoto， Y. 7fetra/ ec^n9/7 2008,必，5531. (j) Yeom， H.-S. ; Kim， S. ; Shin, S. 5y"7e" 2008， 924.)
Keir等人在最近的研究中發現，在Yb(0Tf)3作為Lewis酸的催 化作用下1， 3偶極子(硝酮)與親偶極體(活性環丙垸)可以發生 [3+3]環加成反應，生成含有1， 2嗪結構單元的化合物((a) Young, I.
S. ; Kerr， M. A. C力e瓜M M 2003，必，3023. (b) Young,
I. S. ; Kerr， M. A. 6!rg Zett. 2004，《139. (c) Young, I. S.; Williams, J. L. ; Kerr, M. A. 6!rg2005,《953. (d) Sibi， M. P. ; Ma， Z. ; Jasperse， C . P. 血C力e瓜5bc. 2005， "7， 5764. (e) Kang， Y. -B. ; Sun， X. -L. ; Tang, Y.麵e^. C力e瓜M 2007, 4《3918)。另外研究表明1， 2嗪結構單元在很多天然產 物和藥物中存在，並且顯示明顯的生物活性，在一些藥物的合成中也 通常作為有用的中間體((a) Pulz， R. ; Al-Harrasi, A.; Rei P g， H.-U. Org Ze". 2002，《2353. (b) Tishkov， A. A.; Rei P g， H.—U. ; Ioffe， S. L. 5)7 7e" 2002, 863. (c) Buchholz， M. ; Rei P g， H. -U. i5i/r. / 6!rg O e瓜2003， 3524. (d) Al—Harrasi, A. ; Rei 0 g, H. —U.」T^e^ C力e瓜i>^. ￡d 2005， W， 6227. (e) Carson, C. A.; Kerr, M. A. X/^e^ C力e瓜i>7L2006， 4<5; 6560)。

發明內容
本發明所要解決的技術問題在於提供一種高效簡便地製備含 1， 2， 3, llb-四氫-[l， 2]嗪並[3， 2-a]異喹啉骨架化合物的方法。
本發明解決上述技術問題所採取的技術方案是， 一種含 1， 2， 3， lib-四氫-[l， 2]嗪並[3， 2-a]異喹啉骨架化合物的製備方法， 在溶劑中，化合物(I )在Lewis酸催化劑三氟甲磺酸銀(AgOTf)的 催化下進行第一步親核加成反應；再在三氟甲磺酸鐿(Yb(0Tf)3)的 催化下，向反應體系中加入環丙垸衍生物(親偶極體)進行第二步偶 極環加成反應，製得含1， 2， 3, llb-四氫-[l， 2]嗪並[3， 2-a]異喹啉骨 架化合物(11)，反應式為AgOTf (cat.) ,C02Me Yb(OTf)3 (cat.)
其中，W為各種供電子基團，如-H、 4， 5-0CH20_ (稠環基團)、 甲基或甲氧基等，或各種吸電子基團-F、 -Cl等；
R2為含各種供/吸電子基團的芳基，如苯基(-Ph)、對甲氧基 苯基(p"MeO-C孔)、對氟苯基(p"F-C孔)等；
W為-H、乙烯基、苯基、苯乙烯基、對甲基苯基、對硝基苯基、 對甲氧基苯基等。
反應後，採用常規步驟進行提取，具體為將反應液減壓旋幹， 用飽和食鹽水溶液等洗滌反應液，用DCM萃取，乾燥，濃縮並柱層析 分離得到相應的含l，2，3,llb-四氫-[l， 2]嗪並[3， 2-a]異喹啉類骨 架化合物。
本發明從肟出發，使用AgOTf作為Lewis酸催化劑，在溶劑中催 化鄰位炔基取代的各種苯甲醛肟,在分子內親核加成環化反應生成1 ， 3偶極子(硝酮)；在該基礎上，在Yb(0Tf)3的催化下硝酮和親偶極 體(環丙烷衍生物)再發生[3+3]偶極環加成化反應，通過"一鍋法" 串聯兩步環化反應高效構建兩個環，簡便高效地製得含1， 2， 3,11b-四氫-[l， 2]嗪並[3， 2-a]異喹啉類骨架化合物庫。
在上述方案的基礎上，所述的溶劑為甲苯，四氫呋喃，乙腈 (CN3CN) , 二甲基甲醯胺(DMF) ， 二氯甲烷(CH2C12)或二氯乙烷 ((CH2C1)2)。
在上述方案的基礎上，化合物(I )製備異喹啉骨架化合物(II ) 反應中，化合物(I )與環丙烷衍生物的摩爾比為2 1: 1。
在上述方案的基礎上，第一步親核加成反應中，化合物(I )與
三氟甲磺酸銀的摩爾比為1: 0.01 0.05。
具體的化合物(I )與三氟甲磺酸銀的摩爾比可以為1: 0.01，
0.015， 0.02， 0.025， 0.03， 0.035, 0.04， 0.045或0.05。
在上述方案的基礎上，親核加成反應的條件為70 90°C，反應 時間1 10分鐘，至TLC檢測完全反應。
具體的，反應溫度可以為70， 75， 80， 85或9(TC;
反應時間可以為l， 2， 3， 5， 6， 8或10分鐘。
在上述方案的基礎上，第二步偶極環加成反應中，化合物(I ) 與環丙垸衍生物的摩爾比可以為2， 1.9， 1.8， 1.7， 1.6， 1.5， 1.4， 1.3， 1.2, l.l或l: 1。
環丙烷衍生物與三氟甲磺酸鐿的摩爾比為1: 0.05 0. 15。
具體的，環丙烷衍生物與三氟甲磺酸鐿的摩爾比可以為1: 0. 05， 0.06， 0.08， 0.10， 0.12， 0. 13或0.15。
偶極環加成反應的條件為100 120°C，於回流狀態下繼續反應， 反應時間6 12小時。
具體的，反應溫度可以為IOO， 105， 110， 115或120。C;
反應時間可以為6， 7， 8， 9， 10， 11或12小時。
本發明的有益效果是
本發明串聯反應過程中的收率達92%,反應原料適用範圍廣， 本發明反應操作簡便，產物收率高，在新藥研發中具有非常好的應用 前景。
具體實施例方式
實施例1
Me02C、 Me02C」
1，1(11bH)-二甲酸甲酯基-6-苯基-2, 3-二氫-[l， 2]嗪並[3， 2， a]異喹啉的製備
將2-(2-苯乙炔基)苯甲醛月虧(0. 6mmo1)， 5mol% AgOTf (即2-(2-苯乙炔基)苯甲醛肟與AgOTf摩爾比1: 0. 05)溶解於6ml有機溶劑 甲苯中，於80'C下攪拌5分鐘，TLC跟蹤檢測完全反應；然後向反應 體系中加入親偶極體1, l-二甲酸甲酯基環丙烷(0.4腿ol)和10mol% (即l， 1-二甲酸甲酯基環丙烷與Yb(0Tf)3摩爾比1: 0.1)，繼續於 回流狀態下反應12小時，TLC跟蹤檢測完全反應。減壓下將溶劑旋 幹，DCM萃取(10 mLX2)，無水Na2S04乾燥，濃縮並柱層析分離得 淺黃色粘稠液體l，l(llbH)-二甲酸甲酯基-6-苯基-2， 3-二氫-[l， 2]嗪並[3， 2， a]異喹啉,收率達為77%; ^ NMR (400 MHz, CDC13) S 1.87 (dd， /=8. 3, 8. 3Hz， 1H)， 2.15 (dd， /二7.8， 7.8 Hz， 1H)， 3.65—3.75 (m, 4H)， 3.78—3.86 (m， 4H)， 5.69 (s， 1H)， 6.40 (s, 1H), 7.31—7.48 (m， 6H)， 7.54 (d, /=6. 8 Hz, 1H)， 7.98 (d， /=7. 8 Hz， 2H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) S 32. 2， 52. 8， 53. 1， 62. 5, 64. 7， 67.5， 127.0, 127.5， 128.2， 128.4, 128.5， 129.3， 130.6， 133.9， 137.5， 137.8, 169.4, 169.5， 169.9。
l，l(llbH)-二甲酸甲酯基-6- (4-甲氧基苯基)-2， 3-二氫-[1， 2]嗪並[3， 2， a]異喹啉的製備:
實施例2
formula see original document page 9
將2- (2- (4-甲氧基苯基)乙炔基)苯甲醛肟(0.6腿o1)， 5mol% AgOTf溶解於6ml有機溶劑甲苯中，於8(TC下攪拌5分鐘，TLC跟蹤 檢測完全反應，然後向反應體系中加入親偶極體l， 1-二甲酸甲酯基 環丙烷(0.4mmol)和10mol% Yb(0Tf)3，繼續於回流狀態下反應12小 時，TLC跟蹤檢測完全反應。
減壓下將溶劑旋幹，DCM萃取(10mLX2)，無水Na2S04乾燥，濃 縮並柱層析分離得淺黃色粘稠液體1， l(llbH)-二甲酸甲酯基-6-(4-甲氧基苯基)-2， 3-二氫-[1， 2]嗪並[3, 2， a]異喹啉，收率為74%; 丄HNMR (400 MHz, CDC13) S 1.84 (dd， /=8.3, 8. 3 Hz， 1H)， 2.15 (dd,戶7.8, 7.8Hz， 1H), 3.65-3.80 (m, 4H)， 3.82-3.95 (m， 7H)， 5.69 (s， 1H)， 6.36 (s， 1H)， 6.94 (d， /=8.8Hz, 2H)， 7.34-7.43 (m， 3H) ， 7. 54 (d， / =6. 8 Hz， 1H) ， 7. 95 (d, / =8. 8 Hz， 2H); 13C NMR (100 MHz， CDC13) S 32. 2， 52. 7, 53. 0， 62. 5, 64. 5， 64. 7, 67.3， 113.8, 127.5， 128.2， 128.3, 128.7, 129.3, 130.1， 134.1, 137.8， 161.7, 168.8, 169.5， 169.6。
實施例3
1，1(11bH)-二甲酸甲酯基-10-氟-6-苯基-2， 3-二氫-[1， 2]嗪並 [3， 2， a]異喹啉的製備:
將5-氟-2-(2-苯乙炔基)苯甲醛月虧(0.6mmo1)， 5mol% AgOTf溶 解於6ml甲苯中，於8(TC下攪拌5分鐘，TLC跟蹤檢測完全反應， 然後向反應體系中加入親偶極體1 ， 1-二甲酸甲酯基環丙垸(0. 4mrno1) 和10mol% Yb(OTf)3，繼續於回流狀態下反應12小時，TLC跟蹤檢測
完全反應。
減壓下將溶劑旋幹，DCM萃取(10 mLX2),無水化2504乾燥， 濃縮並柱層析分離得淺黃色粘稠液體1， l(llbH)-二甲酸甲酯基-lO-氟-6-苯基-2， 3-二氫-[l， 2]嗪並[3， 2， a]異喹啉，收率為92%; 證(400 MHz, CDC13) S 1.81 (dd， / = 8.3， 8.3 Hz， 1H)， 2.21 (dd， /=7.8， 7.8Hz， 1H), 3.65—3.78 (m, 4H)， 3.81—3.90 (m， 4H)， 5.69 (s， 1H)， 6.37 (s， 1H)， 7.08 (dt, /=2.4， 8.0 Hz， 1H), 7.32 (dd， /=2.4， 9.2Hz, 1H)， 7.37—7.46 (m, 4H)， 7.97 (dd， /=1.5, 7.8Hz， 2H); 13CNMR (100脆，CDC13) S 32.1， 52.9， 53.1， 62.5， 64. 5， 64. 6, 66. 8， 114. 7=22. 0 Hz), 115. 5=21. 0 Hz), 127.0， 128.5， 130.1， 130.7， 131.0 d=7.6Hz)， 137.2， 140.0 (3/^=7. 6 Hz)， 162.2 (1/^ =246. 7 Hz) ， 169.2， 169.3， 169.6。 實施例4
1, l(llbH)-二甲酸甲酯基-10-氟-6- (4-甲氧基苯基)-2， 3-二 氫-[l， 2]嗪並[3， 2， a]異喹啉的製備:
將5-氟-2- (2- (4-甲氧基苯基)乙炔基)苯甲醛肟(0.6mmo1)， 5mol%AgOTf溶解於6ml有機溶劑甲苯中，於80。C下攪拌5分鐘，TLC 跟蹤檢測完全反應，然後向反應體系中加入親偶極體l， 1-二甲酸甲 酯基環丙烷(0.4mmol)和10mol% Yb(0Tf)3，繼續於回流狀態下反應 12小時，TLC跟蹤檢測完全反應。
減壓下將溶劑旋幹，DCM萃取(10mLX2)，無水Na2S04乾燥，濃 縮並柱層析分離得淺黃色粘稠液體1， l(llbH)-二甲酸甲酯基-10-
氟-6- (4-甲氧基苯基)-2， 3-二氫-[1， 2]嗪並[3， 2， a]異喹啉， 收率為78%; NMR (400 MHz， CDC13) S 1. 77 (dd， / = 8.8， 8. 8 Hz， 1H)， 2.19 (dd， /= 7. 8， 7. 8 Hz, 1H)， 3.66-3.72 (m, 1H)， 3.75 (s， 1H)， 3.82-3.89 (m， 7H)， 5.68 (s, 1H)， 6.33 (s, 1H)， 6.94 (d， / =8. 8 Hz， 2H), 7. 07 (dt, / =2. 4， 8. 3 Hz， 1H) ， 7. 32 (dd， /=2.4, 9.2Hz， 1H)， 7.39 (dd， / =8.3， 8. 3 Hz， 1H), 7.94 (d， /=8.8Hz， 2H); 13C腿(100 MHz, CDC13) S 32.1， 52.9， 53.1， 62.5， 64.4， 64.5, 66.6， 113.9， 114.8 (d， V^=21.9Hz)， 115.5 (d, 2/Cf=21. 9 Hz) ， 128.7, 129.8, 130.4， 130.9 (d， 、 =8. 6Hz)， 140.1 (d, 3/w=7.6Hz), 161.8， 162.2 (1/^ =246.9 Hz) ， 168.5， 169. 4。
權利要求
1.一種含1，2，3，11b-四氫-[1，2]嗪並[3，2-a]異喹啉骨架化合物的製備方法，化合物(I)在溶劑中，在三氟甲磺酸銀的催化下進行第一步親核加成反應，形成反應體系；再在三氟甲磺酸鐿的催化下向反應體系中加入環丙烷衍生物進行第二步偶極環加成反應，製得含1，2，3，11b-四氫-[1，2]嗪並[3，2-a]異喹啉骨架化合物(II)，反應式為其中，R1為-H、-F、-Cl、4，5-OCH2O-、甲基或甲氧基；R2為苯基、對甲氧基苯基或對氟苯基；R3為-H、乙烯基、苯基、苯乙烯基、對甲基苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基。
2、 根據權利要求1所述的含1，2，3,11b-四氫-[l,2]嗪並[3，2-a]異 喹啉骨架化合物的製備方法，其特徵在於所述的溶劑為甲苯，四氫 呋喃，乙腈，二甲基甲醯胺，二氯甲垸或二氯乙烷。
3、 根據權利要求1或2所述的含1， 2, 3， llb-四氫-[1， 2]嗪並[3， 2-a] 異喹啉骨架化合物的製備方法，其特徵在於第一步親核加成反應中， 化合物(I )與三氟甲磺酸銀的摩爾比為1: 0.01 0.05。
4、 根據權利要求3所述的含1， 2， 3， lib-四氫-[l， 2]嗪並[3， 2-a]異 喹啉骨架化合物的製備方法，其特徵在於親核加成反應的條件為 70 90°C，反應時間1 10分鐘。
5、 根據權利要求1或2所述的含1， 2， 3， llb-四氫-[l， 2]嗪並[3， 2-a] 異喹啉骨架化合物的製備方法，其特徵在於由化合物(I)製備異喹啉骨架化合物(II)反應中，化合物(I )與環丙垸衍生物的摩爾 比為2 1: 1。
6、 根據權利要求5所述的含1， 2， 3， lib-四氫-[l， 2]嗪並[3， 2-a]異 喹啉骨架化合物的製備方法，其特徵在於第二步偶極環加成反應中， 環丙烷衍生物與三氟甲磺酸鐿的摩爾比為1: 0. 05 0. 15。
7、 根據權利要求1或6所述的含1， 2， 3, llb-四氫-[1， 2]嗪並[3， 2-a] 異喹啉骨架化合物的製備方法，其特徵在於偶極環加成反應的條件 為100 120°C，反應時間6 12小時。
全文摘要
本發明屬有機化學技術領域，為一種含1，2，3，11b-四氫-[1，2]嗪並[3，2-a]異喹啉骨架化合物的製備方法，其特徵在於溶劑中，化合物(I)在三氟甲磺酸銀的催化下進行第一步親核加成反應，再在三氟甲磺酸鐿的催化下與環丙烷衍生物進行第二步偶極環加成反應，製得含1，2，3，11b-四氫-[1，2]嗪並[3，2-a]異喹啉骨架化合物(II)，其中，R1為-H、-F、-Cl、4，5-OCH2O-、甲基或甲氧基；R2為苯基、對甲氧基苯基或對氟苯基；R3為-H、乙烯基、苯基、苯乙烯基、對甲基苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基。優點是本發明串聯反應過程中的收率達92％，反應原料適用範圍廣，本發明反應操作簡便，產物收率高，在新藥研發中具有非常好的應用前景。
文檔編號C07D498/04GK101367824SQ20081020110
公開日2009年2月18日 申請日期2008年10月13日 優先權日2008年10月13日
發明者丁秋平, 劼 吳 申請人:復旦大學