製備抗病毒核苷酸類似物的方法
2023-06-01 16:53:21 1
製備抗病毒核苷酸類似物的方法
【專利摘要】本發明涉及分離9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物16)的方法；以高非對映異構體純度製備中間體化合物13和15的方法；和製備中間體化合物12的方法。9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤具有抗病毒性質。
【專利說明】製備抗病毒核苷酸類似物的方法
[0001]相關申請案交叉參考
[0002]本申請案主張於2011年10月7日提出申請的美國臨時專利申請案第61 /544，950號的優先權權益，其全部內容以引用方式併入本文中。
【背景技術】
[0003]美國專利第7，390，791號和第7，803，788號(每一專利的全部內容均以引用方式併入本文中)描述了可用於療法中的某些膦酸酯核苷酸類似物前藥。一種此類前藥是9-{ (R)-2-[( (S)-{[ (S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物16):
[0004]
【權利要求】
1.一種方法，其包含使包含以下的溶液經歷提供9- {(R) -2- [ ((S) - {[ (S)-1-(異丙氧基擬基)乙基]氣基}苯氧基氧勝基)甲氧基]丙基}腺嘿呤的選擇性結晶的條件: a)適宜溶劑； b)適宜鹼；和 c)9-{(R) _2_[ ((R, S) - {[ (S)-1-(異丙氧基擬基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述溶液進一步包含9-{ (R)-2-[( (S)-{[ (S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤的一個或一個以上種晶。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中所述溶劑包含非質子性有機溶劑。
4.根據權利要求1到3中任一權利要求所述的方法，其中所述溶劑包含乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮、甲基乙基酮、甲基叔丁基醚、甲苯或乙腈或其混合物。
5.根據權利要求4所述的方法，其中所述溶劑包含乙腈。
6.根據權利要求1到5中任一權利要求所述的方法，其中所述鹼為 1，5-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮雜雙環[5.4.0] 十一 -7-烯、7-甲基-1，5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯、四甲基胍、維可鹼(Verkade base)、金屬碳酸鹽、金屬酚鹽或PhOTMS與氟離子源的組合或其混合物。
7.根據權利要求6所述的方法，其中所述鹼為1，8_二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。
8.根據權利要求1到7中任一權利要求所述的方法，其中所述溶液進一步包含苯酚。
9.一種製備為至少約90%非對映異構體純的化合物13的方法，
10.根據權利要求9所述的方法，其中所述滷化劑為亞硫醯氯(S0C12)、草醯氯(C2O2Cl2)、三氯化磷(PCl3)、氯三苯基膦鹽、亞硫醯溴(SOBr2)、草醯溴(C2O2Br2)、三溴化磷(PBr3)或溴三苯基膦鹽。
11.根據權利要求9或10所述的方法，其中在包含以下的溶劑中用所述滷化劑處理化合物12:四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯、氯苯、1，2-二氯乙烷、1，4_二噁烷、環丁碸或三氯乙烯或其混合物。
12.根據權利要求9到11中任一權利要求所述的方法，其中在約-20°C到約110°C範圍內的溫度下用所述滷化劑處理化合物12。
13.根據權利要求9所述的方法，其中在約22°C到約110°C的溫度下在甲苯中用亞硫醯氯處理化合物12，以提供化合物13a:
14.一種製備為至少約90%非對映異構體純的化合物16的化合物15的方法，
15.根據權利要求14所述的方法，其中X為氯。
16.根據權利要求14或15所述的方法，其中在_78°C到25°C的溫度下在三乙胺存在下在適宜溶劑中用胺11處理化合物13。
17.根據權利要求14所述的方法，其進一步包含通過用適宜滷化劑處理化合物12來製備化合物13:
18.—種製備化合物12的方法，
19.根據權利要求18所述的方法，其中在三乙胺和二甲基氨基吡啶存在下在適宜溶劑中用亞磷酸三苯酯處理PMPA以提供化合物12。
20.根據權利要求18或19所述的方法，其中在約20°C到約82°C範圍內的溫度下在乙腈中用亞磷酸三苯酯處理PMPA。
【文檔編號】C07F9/6561GK103842366SQ201280048965
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年10月3日 優先權日:2011年10月7日
【發明者】丹尼斯·A·科爾比, 安德魯·安東尼·馬丁斯, 班傑明·詹姆斯·羅伯茨, 羅伯特·威廉·斯科特, 妮科爾·S·懷特 申請人:吉聯亞科學公司