用作血管升壓素拮抗劑的螺環苯並氮雜的製作方法

2023-05-31 08:25:56

專利名稱：：用作血管升壓素拮抗劑的螺環苯並氮雜的製作方法用作血管升壓素拮抗劑的螺環苯並氮雜草發明領域本發明涉及用作例如血管升壓素受體拮抗劑的新型非肽類的取代螺環苯並氮雜蕈。
背景技術：
：血管升壓素為主要由垂體後葉腺分泌的九肽激素。該激素通過血管V-1和腎V-2受體亞型起作用。血管升壓素的功能包括收縮子宮、膀胱和平滑肌；刺激肝內的糖原分解；誘導血小板聚集；從垂體前葉釋放促腎上腺皮質激素和刺激腎的水重吸收。作為中樞神經系統(CNS)內的神經遞質，血管升壓素能影響攻擊性行為、性行為、應激反應、社會行為和記憶。V-la受體介導中樞神經系統效應、收縮平滑肌和血管升壓素的肝糖原分解效應，而V-lb受體介導血管升壓素的垂體前葉效應。V-2受體(大概僅存在於腎臟)通過刺激腺苷酸環化酶影響血管升壓素的抗利尿作用(Liebsch，G等，Afewrascz'.1996,"7，101)。高血漿血管升壓素水平似乎在充血性心力衰竭的發病機理中起作用(P.A.VanZwieten,屍/zarmaco/.C7/".屍/2arwac0/.1990，7,49)。由於充血性心力衰竭的治療*，非肽類血管升壓素V-2受體拮抗劑已在患有充血性心力衰竭的清醒的狗中誘導低摩爾滲透壓濃度排尿並降低外周阻力(H.Ogawa,/^fe/.CTzew.1996,39,3547)。在特定的病理狀態下，對於給定的摩爾滲透壓濃度，血漿血管升壓素水平可不適當地升高，因此導致腎水瀦留和低鈉血症。與水肺性病症(硬化、充血性心力衰竭、腎衰竭)相關的低鈉血症可伴隨有抗利尿激素分泌不當症候群(syndromeofinappropriatesecretionofantidiuretichormone,SIADH)。4吏用血管升壓素V-2拮抗劑治療罹患SIADH(SIADH-compromised)的大鼠，已治癒了它們患有的低鈉血症(G.Fujisawa,i^^2w/W.1993,W(l)，19)。部分地由於血管升壓素對其在脈管系統中的V-l受體的收縮作用，作為高血壓的潛在療法，血管升壓素V-l拮抗劑還降^ii壓。已知的血管升壓素受體拮抗劑包括YM-087(Yamanouchi);VPA-985、WAY-140288和CL-385004(AmericanHomeProducts);SR-121463(Sanofi-Synthelabo);和OPC31260、OPC41061和OPC21268(Otsuka)。因此，將血管升壓素受體拮抗劑用於如下疾病的治療藥內耳病症、高血壓、充血性心力衰竭、心機能不全、低鈉血症、冠狀動脈痙攣、心肌缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎衰竭、腎機能不全、糖尿病性腎病、腦水腫和腦缺血、中風、血栓形成和水瀦留。其它疾病可包括腎病症候群、中樞神經系統損傷、痛經、攻擊、焦慮症和強迫症。發明概述在本發明的眾多實施方式中，本發明提供用作例如血管升壓素受體拮抗劑的新型化合物，該化合物的製備方法，包含l種以上該化合物的藥用組合物，包含l種以上該化合物的藥用組合物的製備方法，和使用該化合物或藥用組合物來治療、預防、抑制或改善一種以上與血管升壓素受體相關的疾病的方法。一方面，本申請公開具有式I的共同結構的化合物或其可藥用鹽、酯、醯胺、外消旋混合物、非對映異構體和對映異構體formulaseeoriginaldocumentpage11X和Y中的一個為C(O)，而另一個為NRj;Z為CH或N;V為H、d.3垸基、C,.3烷氧基或卣素；n=1或2，W為H、Cw烷氧基或羥基；R,為H、d.3烷基、(C3.5環烷基)(Cw亞環烷基)、-(CH2)m-N(R6)(R6)或-CH2-C(0)OR5，其中Rs為H或d.3烷基，m為1-3;前提條件為當n-2且Y為C(O)時，R!為H;R2為H、滷素、Cw烷基、C"3烷氧基或芳基；R3為H、卣素、Cu5烷基、Cw烷氧基或芳基；前提條件是Rj、R2和R3中的至少一個不是H;以及Re部分可相同或不同，各自獨立選自H或d_6烷基或C3_5環烷基；或者兩個Re部分可與它們所連的N—起結合形成5-6元雜環基。本發明化合物為血管升壓素受體拮抗劑，其通常可用於以下疾病狀態內耳病症、高血壓、充血性心力衰竭、心機能不全、低鈉血症、冠狀動脈痙攣、心肌缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎機能不全、腎衰竭、糖尿病性腎病、腦水腫和腦缺血、中風、血栓形成、水瀦留、攻擊、強迫症、痛經、腎病症候群、焦慮症和中樞神經損傷。本發明的特徵還在於包含可藥用載體和任何上述式I化合物的藥用組合物，和通過將1種以上的式I化合物與可藥用載體混合而製備的藥用組合物。本發明的特徵還在於用於製備藥用組合物的方法，該方法包括將任何上述化合物與可藥用載體混合。本發明還提供使用本發明的化合物或組合物的方法。例如，本發明的一個實施方式為用於治療需要治療的受試者的與血管升壓素受體活性相關之疾病(諸如血管升壓素受體拮抗作用所介導的疾病)的方法，所述方法包括給予所述受試者治療有效量的任何的已公開化合物或已公開藥用組合物。本發明的另一個實施方式為抑制受試者的與血管升壓素受體活性相關之疾病的發作或發展的方法，所述方法包括給予所述受試者預防有效量的式I化合物的藥用組合物。本發明的其它實施方式和特徵公開於如下發明詳述、實施例和所附權利要求書中。發明詳述本發明提供非肽類的取代螺環苯並氮雜草化合物，該化合物用作血管升壓素受體拮抗劑。具體而言，這些取代螺環苯並氮雜草化合物抑制血管升壓素與V-la和/或V-2受體的結合，並且優選抑制血管升壓素與V_ia和v-2受體的結合。本發明化合物還通過其能力而顯示功能活性，所述能力在分別表iiAV-la和V-2受體的轉染HEK-293細胞內抑制精氨酸血管升壓素(AVP)所誘導的細胞內鉤動員和cAMP蓄積。本發明的非肽類的取代螺環苯並氮雜萆化合物為血管升壓素受體拮抗劑。在一個優選的實施方式中，所述化合物口服有效。在另一個優選的實施方式中，所述化合物具有阻斷血管升壓素結合至V-la和V-2的能力。下文所述的藥理學研究結果證明所述化合物顯示阻斷血管升壓素結合至重組V-la和/或V-2的能力，並因此用作諸如以下疾病的治療藥或預防藥攻擊、強迫症、高血壓、痛經、#<鈉血症、充血性心力衰竭、心才幾能不全、冠狀動脈痙攣、心肌缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎衰竭、腎機能不全、水腫、缺血、中風、血栓形成、水瀦留、腎病症候群、焦慮症和中樞神經損傷。術語下述術語通過下文以及它們在本公開中的^f吏用而定義。"烷基"包括脂族烴，其可為直鏈或支鏈，並在鏈中包含約l個至約20個碳原子。優選的烷基在鏈中含有約1個至約12個碳原子。更優選的烷基在鏈中含有約1個至約6個碳原子。支鏈是指1個以上諸如曱基、乙基或丙基的低級烷基連接至線性烷基鏈。"低級烷基"是指在鏈上具有約1個至約6個碳原子的基團，所述鏈可為直鏈或支鏈。烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、l-甲基丙基、正戊基、異戊基、仲戊基、己基、庚基、壬基、癸基、辛基、氟代曱基和三氟曱基。例如，Q烷基包括但不限於正丁基、異丁基和叔丁基。在一些實施方式中，烷基被l-5個、優選1-3個基團獨立取代，所述基團包括但不限於氧代、氨基、烷氧基、羧基、環烷基、硝基、羥基和滷素(F、Cl、Br或I)。"烷氧基"包括具有將烷基與分子的其餘部分連接的末端氧的直鏈烷基、支鏈烷基或環烷基。烷氧基包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、^又丁氧基、戊氧基等。"烷氨基"、"烷硫基"和"烷基(亞)磺醯基"類似於烷氧基，分別用NH(或NR)、S、SO和so2替換烷氧基的末端氧原子。無論單獨使用還是作為取代基的組成部分使用，本文使用的"芳基"或"Ar"包括諸如苯基和萘基的芳族基團。當Ar或芳基被取代時，其可具有l-3個取代基，所述取代基獨立選自d-Q烷基；CrQ烷氧基；芳烷氧基；取代CrCs烷基(例如三氟曱基)；氟代CrCs烷氧基(例如三氟甲氧基)；滷素；氰基；羥基；硝基；任選取代的氨基；羧基；烷基羧基；烷氧基羰基；烷基羰基；芳基羰基；CrQ烷基氨基(即，-NH-d-Q烷基)；C,-C4二烷基氨基(即，-N-[d-C4烷基]2，其中所述烷基可相同或不同)；-O(CO)O-烷基；被烷基或烷基羰基任選取代的-O-雜環基(即，任選取代的雜芳基(即，其被選自以下的基團任選取代烷基、取代烷基、醛基、烷基羰基、羧基、烷基羧基和烷氧基羰基；和未被取代、單取代、二取代或三取代苯基，其中所述苯基上的取代基獨立選自芳基、d-Cs烷基、d-Q烷氧基、取代C廣Cs烷基、氟代d-Q烷氧基、滷素、氰基、羥基、氨基、硝基、羧基、烷基羧基、烷基氨基、二烷基氨基和雜芳基。"Ph"或"PH"代表苯基。"環烷基"包括含有約3個至約10個碳原子、優選約5個至約10個碳原子的非芳族單環或多環環體系。優選的環烷基環包含約5個至約7個環原子。合適的單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基等。合適的多環環烷基的非限制性實例包括l-十氫萘、降冰片烷基、金剛烷基等。"囟素"包括氟、氯、溴和碟，並優選氟或氯。作為烷基的取代基，卣素可使用1個以上卣原子提供單、二和三取代基團，諸如三氟曱基、三氟曱氧基、三氟曱硫基、二氟曱氧基或氟代曱硫基。"雜芳基"代表含有約5個至約14個環原子、優選約5個至約10個環原子的穩定的芳族單環或多環環體系，其中所述環原子中的l個以上為單獨的或組合的、不是碳的元素，例如氮、氧或硫。優選的雜芳基包含1-3個選自N、O和S的雜原子。優選的雜芳基包含約5個至約6個環原子。雜芳基可在任何雜原子或碳原子上被連接，這導致穩定結構的產生。雜芳基的實例包括但不限於吡吱基、吡嗪基、p達噪基、嘧咬基、p塞吩基、呋喃基、咪唑基、異嗯唑基、嚼、唑基、p比峻基、p比咯基、漆唑基、漆二哇基、四唑基、三唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並異嗨唑基、苯並嚼唑基、苯並吡唑基、吲哚基、苯並噻唑基、苯並瘞二唑基、苯並三唑基或喹啉基。優選的雜芳基包括吡咬基、瘞吩基、呋喃基和壹啉基。當雜芳基被取代時，所述雜芳基可具有1-3個獨立選自以下的取代基d-Cs烷基、被取代的CVCs烷基、卣素、醛基、烷基羰基、芳基羰基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、硝基、羧基、烷基羧基和羥基。"雜環基"或"雜環"為3-8元飽和或部分飽和單環或稠合環體系，該體系由碳原子和1-3個選自N、O和S的雜原子構成。雜環基可在任何雜原子或碳原子上被連接，這導致穩定結構的產生。雜環基的實例包括4旦不限於吡啶、嘧啶、嗨唑啉、吡咯、咪唑、嗎淋、呋喃、p引咮、苯並呋喃、吡唑、吡咯烷、哌啶和苯並咪唑。"雜環基，，或"雜環，，可被l個以上獨立的基團取代，所述基團包括但不限於H、卣素、氧代、OH、烷基、取代烷基、氨基、雜芳基、醛基、烷基羰基、烷氧基羰基、羧基、烷基羧基和烷氧基。"芳基烷基"或"芳烷基"包括芳基-烷基，其中所述芳基和烷基如上所述。優選的芳烷基包括CL6烷基。合適的芳烷基的非限制性實例包括千基、2-苯乙基和萘曱基。"芳烷氧基"包括被芳基取代的烷氧基，例如千氧基。無論單獨使用還是作為取代基的組成部分使用，本文使用的"醯基"表示通過移除羥基而衍生自有機酸的具有1-6個碳原子的有機基團(支鏈或直鏈)。無論單獨使用還是作為取代基的組成部分使用，本文使用的"Ac"表示乙醯基。術語"取代烷基羧基"表示所述基團的取代使用選自卣素、烷基、取代烷基、芳基、烷氧基、氨基和取代氨基的至少1種。術語"取代氨基"和"取代氨基羰基"表示所述基團的取代使用選自烷基、取代烷基、芳基的至少l種。不論是術語"烷基"、"醯基"或"芳基"、亦或是它們的任何出現在取代基(例如芳烷基、二烷基氨基)中的詞根，均應被理解為包含上文對"烷基"、"醯基"和"芳基"限定。》友原子的指定數值(例如CrQ)應獨立地涉及烷基或環烷基部分的碳原子數值、或涉及更大的取代基的烷基部分的碳原子數值，所述取代基中烷基為其詞根。"可藥用鹽、酯和醯胺"包括羧酸鹽、胺基酸加成鹽、酯和醯胺，其在合理利益/風險比的範圍內，藥理學上有效地、合適地接觸患者組織而無異常的毒性、刺激性或過敏反應。這些鹽、酯和醯胺可為例如C^烷基、C3—8環烷基、芳基、C2-H)雜芳基或C2.H)非芳族雜環基的鹽、酯和醯胺。本發明的代表性的可藥用酯包括Cw烷基酯、Cw環烷基酯、苯基酯和苯基(d.s)烷基酯。優選的酯包括曱基酯和乙基酯。其它實例包括d.e烷基酯、Cw烷基酯、CM烷基酯或d.3烷基酯。代表性的鹽包括氳溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、高氯酸鹽、疏酸鹽、^琉酸氫鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽(borate)、硼酸鹽(boronate)、苯曱酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、曱酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘曱酸鹽(naphthylate)、曱磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽(lactiobionate)、甲磺酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、水楊酸鹽、糖精酸鹽(saccharinnic)和月桂基磺酸鹽。這些鹽可包含鹼金屬和鹼土金屬陽離子，諸如鈉、鉀、鈣和鎂、鋅；以及無毒的銨、季銨和胺陽離子，諸如四曱基銨、曱胺、三曱胺和乙胺。參見實例，S.M.Berge等，"藥用鹽(PharmaceuticalSalts)"J.Pharm.Sci.,1977，66:1誦19;"藥用鹽手冊-性質、選擇和應用(HandbookofPharmaceuticalSalts-Properties,Selection,andUse)"P.HeinrichStahl,CamilleG.Wermuth編著，Wiley-VCH出版社，Zurich,Switzerland,將其通過引用結合到本文中。代表性的本發明的可藥用醯胺包括衍生自氨、Ci.6烷基伯胺和二(C"烷基)仲胺的那些醯胺。二烷基醯胺具有2個可獨立選擇的烷基(例如甲基丙基醯胺)。仲胺包括諸如嗎啉基的5元或6元雜環或雜芳環部分，所述部分含有至少1個氮原子和任選的l-2個額外的雜原子。優選的醯胺衍生自氨、Q.3烷基伯胺和二(d.2烷基)胺。"患者"或"受試者"包括哺乳動物諸如人和動物(狗、貓、馬、大鼠、兔、小鼠、非人類的靈長類)，需要與相關疾病或病症有關的觀察、實驗、治療或預防。優選患者或受試者是人。"組合物"包括包含規定量的規定成分的產品、以及通過將規定量的規定成分組合而獲得的任何產品。"治療有效量"或"有效量"(或"預防有效量")是指由研究者、獸醫、醫生或其他臨床工作者研究發現的可在組織系統、動物或人中引發生物或醫學反應的活性化合物或藥用藥劑的量，所述反應包括緩解(或預防或延糹爰或抑制發作)所治療病症或疾病的症狀。"預防有效量"是指由研究者、獸醫、醫生或其他臨床工作者研究發現的可在組織系統、動物或人中引發生物或醫學反應的活性化合物或藥用藥劑的量，所述反應包括預防或延緩或抑制發作所治療病症或疾病的症狀。就化合物中的部分(非限制性的一個或多個實例包括取代基、基團或環)的數目而言，除非另行定義，短語"1個以上"和"至少1個"是指存在的部分可與化學上允許的部分一樣多，且對這種部分的最大數目的確定為本領域技術人員所熟知。優選存在l-3個取代基，或更優選1-2個取代基，其中至少1個取代基在對位。本文使用的術語"組合物"意欲包括含有規定量的規定成分的產品，以及直接或間接地通過將規定量的規定成分組合而獲得的任何產口cr。作為4建的直線——通常表示可能的異構體的混合物、或任一個可能的異構體，非限制性的一個或多個實例包括包含(R)-和(S)-立體異formulaseeoriginaldocumentpage18虛線(---------)代表任選的鍵。伸入環系統的線，例如表示所示線(鍵)可連接至任何可取代的環原子，非限制性的實例包括碳、氮和硫環原子。正如本領域所熟知，除非另行說明，從特定的原子伸出的在末端部分未圖示的鍵表示通過所述鍵將曱基連接至所述原子，例如應注意的是本文的正文、方案、實例、結構式和任何表格中的任何具有不滿足原子價的碳或雜原子都被假定為具有1個或多個氫原子以滿足所述原子^f介。本發明化合物的前藥和溶劑合物亦包含於本文中。本文所使用的術語"前藥"表示作為藥物前體的化合物，所述前體被給予受試者後劑合物。T.Higuchi和V.Stella編著，iVo-c/n^sadA^ove/Z)e/Zve^6ys&ww(1987)Volume14oftheA.C.S.SymposiumSeries、以及Carn.e^sZ>wgDew.g，(1987)EdwardB.Roched編著,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress提供了關於前藥的討論，將這二者通過引用結合到本文中。若本發明化合物具有至少1個立構中心(stereogeniccenter),它們可相應地作為對映異構體存在。若所述化合物具有2個以上立構中心，它們還可作為非對映異構體存在。應理解所有這種異構體及其混合物均包含在本發明的範圍內。在一個實施方式中，本發明公開了結構式I所代表的化合物或其可藥用鹽、醯胺、酯、水合物、溶劑合物、外消旋混合物、非對映異構體和對映異構體，其中，所述各種部分描述於下文。在一個式I的實施方式中，X和Y中的一個為C(O),而另一個為NR；Z為CH或N;V為H;n=1或2;W為H或d.3烷氧基；Ri為H、Cw烷基、-(CHOm-NCReXR^VCHrCXCOORs,其中R5為H或Cw烷基，且m為l-3;前提條件是當n=2且Y為C(O)時，R!為H;R2為H、滷素、C^烷基或芳基；Rs為H或卣素；前提條件是R卜R2和R3中的至少一個不為H;和R6部分可相同或不同，各自獨立選自H或d-6烷基。在一個式I的實施方式中，為H、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-C(0)OH、-CH2-C(0)OCH2CH3或醫(CH2)2-N(CH3)(CH3)。在一個式I的實施方式中，m為l或2。在一個式I的實施方式中，m為2。在一個式I的實施方式中，R2為H、-CH3、F、Cl或苯基。在-一個式I的實施方式中，R2為Cl或苯基。在-一個式I的實施方式中，113為H或F。在-一個式I的實施方式中，n為1。在-一個式I的實施方式中，n為2。在-一個式I的實施方式中，R2為苯基且R3為H。在-一個式I的實施方式中，Ri為曱基或乙基，且R2為苯基。在-一個式I的實施方式中，Rj為H且Rs為F。在-一個式I的實施方式中，X為-C(O)-。在-一個式I的實施方式中，X為-N(H)-。在-一個式I的實施方式中，V為H。在-一個式I的實施方式中，Z為-C(H)-。在-一個式I的實施方式中，Z為N。在-一個式I的實施方式中，W為H。在-一個式I的實施方式中，W為-0-CH3。在-一個式I的實施方式中，Y為-C(O)-。在-一個式I的實施方式中，Y為-N(H)-。在-一個式I的實施方式中，化合物選自12-氯-N-[4-((2，3-二氫-2，-氧代螺[4H-1-苯並氮雜草-4，3-哌啶H(5H)-基)羰基〉苯基]-5-氟-苯曱醯胺；2N-[4-[(2,3-二氫-l，-甲基-2，-氧代螺(4H-l-苯並氮雜萆-4，3，-哌啶}-1(5H)-基)羰基]苯基Hi,i，-聯笨]-2-曱醯胺；3N-[4-[(2,3-二氫-l，-乙基-2，-氧代螺(4H-l-苯並氮雜草-4，3，-哌啶H(5H)-基)羰基]苯基Hl，l，-聯苯]-2-曱醯胺；42-氯-N-[4-{(2，3-二氫-2，-氧代螺[4H-1-苯並氮雜草-4，3-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基〉苯基]-5-氟-苯曱醯胺；5N-[4-[(2，3-二氫-l，-曱基-2，-氧代螺(4H-l-苯並氮雜草-4,3，-吡咯烷H(5H)-基)羰基]苯基HU，-聯苯]-2-曱醯胺；61-[{(2-氯-5-氟苯曱醯基)氨基}苯曱醯基]-1,2,3,5-四氫-2，-氧代-螺(4H-l-苯並氮雜草-4，3，-吡咯烷H，-乙酸乙酯；71-[{(2-氯-5-氟苯曱醯基)氨基}苯曱醯基]-1,2，3，5-四氫-2，-氧代-螺{4^1-苯並氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1，-乙酸；81-[{(2-氯-5-氟苯曱醯基)氨基}苯曱醯基]-l,2,3,5-四氫-2，-氧代腸l，-(N，，N，-二曱基氨基乙基)曙螺(4H-l隱苯並氮雜草-4,3，-吡咯烷K9N-[4-[(2，3-二氫-2，-氧代螺{4H-1-苯並氮雜草-4,3，-吡咯烷卜l(5H)-基)羰基]苯基Hl，l，-聯苯]-2-曱醯胺；102-氟-N-[4-{(2,3-二氫-2，國氧代螺[4H-1-苯並氮雜草-4,3-哌啶}-1(5印-基)羰基}苯基]苯曱醯胺；11[{(2-甲基-5-氟苯甲醯基)氨基}苯曱醯基]-l,2，3，5-四氫-2，-氧代-螺(4H-l-苯並氮雜草-4,3，-吡咯烷)；12]^-[4-[(2，3-二氫-6，-氧代螺[4&1-苯並氮雜草-4，2，-哌啶]-1(5印-基)羰基]苯基]-[U，-聯苯]-2-曱醯胺；132-氟^-[4-{(2，3-二氨-1，-乙基-2，-氧代螺[411-1-苯並氮雜草-4,3-哌啶卜l(5H)-基)羰基〉苯基]苯曱醯胺；14N-[4-((2,3-二氫-2，-氧代螺[4H-l-苯並氮雜草-4，3-哌啶卜l(5H)-基)羰基}苯基]苯甲醯胺；15[{(2-曱基-5-氟苯曱醯基)氨基}煙醯基]-1,2,3,5-四氫-2，-氧代-螺(4H-l-苯並氮雜蕈-4,3，-吡咯烷)；和16[{(2-曱基-5-氟苯曱醯基)3-曱氧基-4-氨基}笨曱醯基]-1，2，3,5-四氫-2，-氧代-螺(4H-l-苯並氮雜草-4,3，-吡咯烷〉。在另一個式I的實施方式中，化合物選自12-甲基-N-[4-((2，3-二氫-2，-氧代螺[4H-l-苯並氮雜草-4,3-吡咯烷}-1(5印-基)羰基}-3-曱氧基-苯基]-5-氟-苯曱醯胺；22-曱基-N-[4-[(2，3-二氫-l'-曱基-2，-氧代螺(4H-l-苯並氮雜草-4,3，-吡咯烷卜l(5H)-基)羰基]3-吡p絲卜5-氟-苯曱醯胺。在另一個式I的實施方式中，V^選擇性化合物選自12-氟-^[4-{(2,3-二氫-1，-乙基-2，-氧代螺[411-1-苯並氮雜蕈-4，3-哌啶}-1(5印-基)羰基}苯基]苯曱醯胺；或2>^-[4-{(2,3-二氫-2，-氧代螺[411-1-苯並氮雜草-4，3-哌啶}-1(5印-基)羰基}苯基]苯甲醯胺。在另一個式I的實施方式中，V2選擇性化合物選自1[{(2-曱基-5-氟苯曱醯基)氨基}煙醯基]-l,2,3，5-四氫-2，-氧代-螺(4H-l-苯並氮雜草-4,3，-吡咯烷V，或2[{(2-曱基-5-氟苯曱醯基)3-曱氧基-4-氨基}苯曱醯基]-1，2,3，5-四氫-2，-氧代-螺(4H-1-苯並氮雜蕈4,3，-吡咯烷}。在再一個式I的實施方式中，化合物選自12-氯-^[-[4-{(2,3-二氫-1，-曱基-2，-氧代螺[411-1-苯並氮雜草-4，3-哌啶}-1(5H)-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱醯胺；22-氯-化[4-{(2，3-二氫-1，-乙基-2，-氧代螺[411-1-苯並氮雜萆-4,3-哌啶}-1(5H)-基)羰基》苯基]-5-氟-苯曱醯胺；32-氯-^44-{(2,3-二氫-1，-甲基-2，-氧代螺[411-1-苯並氮雜蕈-4,3-吡咯烷}-1(5印-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱醯胺；42-曱基-N-[4-{(2,3-二氫-l，-甲基-2，-氧代螺[4H-1-苯並氮雜草-4，3-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基)苯基]-5-氟-苯曱醯胺；52-氟-^[4-{(2，3-二氫-1，-曱基-2，-氧代螺[41"1-1-苯並氮雜萆-4,3-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基)苯基]苯甲醯胺；6N-[4-[(2,3-二氫-l，-乙基-2，-氧代螺(4H-l-苯並氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基]苯基H1,1，-聯苯]-2-曱醯胺；72-氯-!^[4-{(2,3-二氫-1，-乙基-2，-氧代螺[4^1-苯並氮雜萆-4,3-吡咯烷H(5H)-基)羰基〉苯基]-5-氟-苯甲醯胺；82-曱基-N-[4-K2，3-二氫-l，-乙基-2，-氧代螺[4H-l-苯並氮雜草-4，3-吡咯烷}-1(5印-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱醯胺；92-氟-N-[4-((2,3-二氬-l，-乙基-2，-氧代螺[4H-l-苯並氮雜萆-4,3醫吡咯烷}-1(5印-基)羰基}苯基]苯曱醯胺；102-氯-N-[4-[(2，3-二氫-6，-氧代螺[4H-1-苯並氮雜草-4，2，-哌啶]-1(5H)-基)羰基]苯基]-5-氟-苯曱醯胺；112-曱基-N-[4-[(2，3-二氫-6，-氧代螺[4H-1-笨並氮雜草-4,2，-哌啶]-l(5H)-基)羰基]苯基]-5-氟-苯曱醯胺；122-氯-^[4-[(2,3-二氫-1，-甲基-6，-氧代螺[411-1-苯並氮雜草-4，2，-哌啶]-l(5H)-基)羰基]苯基]-5-氟-苯甲醯胺；132-曱基-N-[4-[(2,3-:氫-l'-甲基-6，-氧代螺[4H-1-苯並氮雜萆-4,2，-哌啶]-l(5H)-基)羰基]苯基]-5-氟-苯曱醯胺；和14N-[4-[(2，3-二氫-l，-甲基-6，-氧代螺[4H-l-苯並氮雜草-4,2，-哌啶]-1(5H)-基)羰基]苯基]-[1，1，-聯苯]-2-曱醯胺。在另一個式I的實施方式中，化合物選自12-氯-N-[4-{(2，3-二氫-2，-氧代螺[4H-1-苯並氮雜蕈-4，3-哌啶}-1(5H)-基)羰基〉苯基]-5-氟-苯甲醯胺；2N-[4-[(2，3-二氫-l，-曱基-2，-氧代螺(4H-l-苯並氮雜萆-4,3，-哌啶卜l(5H)-基)羰基]苯基HU，-聯苯]-2-曱醯胺；3N-[4-[(2，3-二氫-l，-乙基-2，-氧代螺(4H-l-苯並氮雜草-4，3，-哌啶)-l(5H)-基)羰基]苯基HU，-聯苯]-2-曱醯胺；42-氯-N-[4-((2,3-二氫-2，-氧代螺[4H-1-苯並氮雜草-4,3-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱醯胺；5N-[4-[(2,3-二氫-l，-曱基-2，-氧代螺(4H-l-苯並氮雜罩-4,3，-吡咯烷卜l(5H)-基)羰基]苯基HU，-聯苯]-2-曱醯胺；6N-[4-[(2，3-二氫-2，-氧代螺{4H-1-苯並氮雜草-4,3，-吡咯烷卜l(5H)-基)羰基]苯基HU，-聯苯]-2-曱醯胺；7N-[4-[(2，3-二氫-6，-氧代螺[4H-l-苯並氮雜草-4,2，-哌啶]-l(5H)-基)羰基]苯基]-[U，-聯苯]-2-曱醯胺；和82-氟-N-[4-((2,3-二氫-r-乙基-2，-氧代螺[4H-l-苯並氮雜萆-4，3-哌啶}-1(5H)-基)羰基}苯基]苯曱醯胺。在本發明的另一方面，式I化合物可為純化的形式。在一個實施方式中，本發明提供包含至少1種式I化合物以及至少1種可藥用載體或賦形劑的藥用組合物。在另一個實施方式中，本發明提供包含至少l種選自以下的化合物的藥用組合物12-氯-N-[4-{(2，3-二氫-2，-氧代螺[4H-1-苯並氮雜草-4，3-哌啶}-1(詔)-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱醯胺；2N-[4-[(2，3-二氫-l，-甲基-2，-氧代螺(4H-l-苯並氮雜萆-4,3，-哌啶卜l(5H)-基)羰基]苯基HU，-聯苯]-2-甲醯胺；3N-[4-[(2,3-二氫-l，-乙基-2，-氧代螺(4H-l-苯並氮雜萆-4,3，-哌啶〉-l(5H)-基)羰基]苯基HU，-聯苯]-2-曱醯胺；42-氯-N-[4-{(2，3-二氫-2，-氧代螺[4H-1-苯並氮雜罩-4，3-吡咯烷卜1(5印-基)羰基}苯基]-5-氟-苯甲醯胺；5N-[4-[(2,3-二氫-l，-曱基-2，-氧代螺(4H-l-苯並氮雜蕈-4，3，-吡咯烷卜l(5H)-基)羰基]苯基HU，-聯苯]-2-甲醯胺；61-[{(2-氯-5-氟笨曱醯基)氨基)苯曱醯基]-l,2,3，5-四氫-2，-氧代-螺HH-l-苯並氮雜草4,3，-吡咯烷卜l，-乙酸乙酯；71-[{(2-氯-5-氟苯曱醯基)氨基}苯曱醯基]-1，2,3，5-四氫-2,-氧代-螺(4H-l-苯並氮雜萆-4,3，-吡咯烷卜l，-乙酸；81-[{(2-氯-5-氟苯曱醯基)氨基}苯甲醯基]-l，2，3,5-四氫-2，-氧代-1，-(]^，,:^，-二曱基氨基乙基)-螺{411-1-苯並氮雜萆-4，3，-吡咯烷};9N-[4-[(2,3-二氫-2，-氧代螺{4H-1-苯並氮雜萆-4,3，-吡咯烷)-l(5H)-基)羰基]苯基Hl，l，-聯苯]-2-曱醯胺；102-氟-N-[4-{(2,3-二氫-2，-氧代螺[4H-1-苯並氮雜萆-4，3-哌啶}-1(5印-基)羰基}苯基]苯曱醯胺；11[{(2-甲基-5-氟苯曱醯基)氨基}苯曱醯基]-1,2,3,5-四氫-2，-氧代-螺(411-1-苯並氮雜萆-4，3，-吡咯烷};121^-[4畫[(2，3-二氫-6，-氧代螺[411-1-苯並氮雜草-4，2，-哌啶]-1(5印-基)羰基]苯基]-[l，1，-聯苯]-2-曱醯胺；132-氟-N-[4-((2，3-二氫-l，-乙基-2，-氧代螺[4H-l-苯並氮雜草-4,3國哌啶}-1(5印-基)羰基}苯基]苯曱醯胺；14N-[4-((2，3-二氫-2，國氧代螺[4H-l-苯並氮雜萆-4，3-哌啶卜l(5H)畫基)羰基}苯基]苯甲醯胺；15[{(2-甲基-5-氟苯曱醯基)氨基}煙醯基]-1，2,3,5-四氫-2，-氧代-螺(411-1-苯並氮雜草-4,3，-吡咯烷};16[{(2-曱基-5-氟苯曱醯基)3-甲氧基-4-氨基}苯甲醯基]-1，2,3,5-四氫-2，-氧代-螺(4H-l-苯並氮雜蕈-4,3，-吡咯烷〉；172-曱基-N-[4-((2，3-二氫-2，-氧代螺[4H-l-苯並氮雜萆-4,3-吡咯烷}-1(5印-基)羰基}-3-曱氧基-苯基]-5-氟-苯甲醯胺；182-曱基-N-[4-[(2,3-二氫-l，-甲基-2，-氧代螺{4H-1-苯並氮雜草-4，3，-吡咯烷)-l(5H)-基)羰基]3-吡p^i4-5-氟-苯甲醯胺；192-氯-1^-[4-{(2，3-二氫-1，-曱基-2，-氧代螺[4^1-1-苯並氮雜萆-4，3-哌啶}-1(5H)-基)羰基〉苯基]-5-氟-苯曱醯胺；202-氯-^[4-{(2，3-二氫-1，-乙基-2，-氧代螺[411-1-苯並氮雜萆-4，3-哌啶}-1(5印-基)羰基}苯基]-5-氟-苯甲醯胺；212-氯-1^-[4-{(2,3-二氫-1，-甲基-2，-氧代螺[411-1-苯並氮雜萆-4，3-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基)苯基]-5-氟-苯甲醯胺；222-曱基-N-[4-{(2,3-二氫-l，-曱基-2，-氧代螺[4H-1-苯並氮雜萆-4，3-吡咯烷}-1(5印-基)羰基}苯基]-5_氟-苯曱醯胺；232-氟-N-[4-K2,3-二氫-r-曱基-2，-氧代螺[4H-l-苯並氮雜萆-4，3-吡咯烷卜l(5H)-基)羰基)苯基]苯曱醯胺；24N-[4-[(2,3-二氫-l，-乙基-2，-氧代螺(4H-l-苯並氮雜罩-4,3，-吡咯烷卜l(5H)-基)羰基]苯基HU，-聯苯]-2-曱醯胺；252-氯->1-[4-{(2,3-二氫-1，-乙基-2，-氧代螺[41"1-1-苯並氮雜萆-4,3-吡咯烷}-1(5印-基)羰基}苯基]-5-氟-苯甲醯胺；262-甲基-N-[4-{(2,3-二氫-l，-乙基-2，-氧代螺[4H-1-苯並氮雜蕈-4，3-吡咯烷卜l(5H)-基)羰基)苯基]-5-氟-苯曱醯胺；272-氟-^[4-{(2,3-二氫-1，-乙基-2，-氧代螺[411-1-苯並氮雜萆-4，3-吡咯烷}-1(5印-基)羰基}苯基]苯甲醯胺；282曙氯-N-[4-[(2,3-二氫-6，國氧代螺[4H-1-苯並氮雜草畫4,2,-哌啶]-1(5H)-基)羰基]苯基]-5-氟-苯曱醯胺；292-甲基-N-[4-[(2,3-二氫-6，-氧代螺[4H-1-苯並氮雜草-4,2，-哌啶]-1(5印-基)羰基]苯基]-5-氟-苯曱醯胺；302-氯-N-[4-[(2，3-二氫-r-甲基-6，-氧代螺[4H-l-苯並氮雜草-4，2，-哌咬]-l(5H)-基)羰基]苯基]-5-氟-苯曱醯胺；312-曱基-N-[4-[(2，3-二氫-l，-甲基-6，-氧代螺[4H-1-苯並氮雜草-4,2，-哌啶]-l(5H)-基)羰基]苯基]-5-氟-苯曱醯胺；和32N-[4-[(2,3-二氫-l，-甲基-6，-氧代螺[4H-l-苯並氮雜草-4，2，-哌啶〗-1(5H)-基)羰基]苯基]-[1，1，-聯苯]-2-甲醯胺。在另一個實施方式中，本發明提供用於治療由血管升壓素通過血管升壓素受體而介導的疾病的方法，所述方法包括如下步驟給予需要這種治療的患者治療有效量的包含至少1種式I化合物的組合物。在再一個實施方式中，本發明提供用於治療由血管升壓素通過血管升壓素受體而介導的疾病的方法，所述方法包括如下步驟給予需要這種治療的患者治療有效量的包含血管升壓素拮抗劑的組合物。在又一個實施方式中，本發明提供用於治療由血管升壓素介導的疾病的方法，所述方法包括如下步驟給予需要這種治療的患者治療有效量的組合物，該組合物包含血管升壓素la(Via)拮抗劑或血管升壓素2(V2)拮抗劑、或V^和V2這二者的拮抗劑。在一個實施方式中，本發明提供抑制需要治療的患者所患與血管升壓素受體活性相關之疾病或病症的發作或;^的方法，所述方法包括給予患者預防有效量的至少1種式I化合物。在一個實施方式中，本發明提供抑制需要治療的患者所患與血管升壓素受體活性相關之疾病或病症的發作或M的方法，所述方法包括給予患者預防有效量的至少1種式I化合物，其中所述化合物為血管升壓素拮抗劑。在另一個實施方式中，血管升壓素拮抗劑包含血管升壓素la(Vla)拮抗劑或血管升壓素2(V2)拮抗劑、或Via和V2這二者的拮抗劑。在一個實施方式中，本發明提供治療需要治療的受試者所患選自以下的疾病的方法內耳病症、高血壓、充血性心力衰竭、心才幾能不全、冠狀動脈痙攣、心肌缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎機能不全、腎衰竭、糖尿病性腎病、低鈉血症、腦水腫、腦缺血、中風、血栓形成、水瀦留、攻擊、強迫症、痛經、腎病症候群、焦慮症和中樞神經損傷，這種方法包括給予受試者治療有效量的任何上述化合物或藥用組合物。優選地，所述疾病狀態選自高血壓、充血性心力衰竭、心機能不全和低鈉血症。優選地，所給予的用於治療任何這種疾病的化合物的治療有效量為約0.05-1g/天。在另一個實施方式中，疾病或病症為充血性心力衰竭或心才幾能不全。在再一個實施方式中，疾病或病症為低鈉血症。在又一個實施方式中，疾病或病症為高血壓。還有一個實施方式中，疾病或病症為中風。在又一個實施方式中，疾病或病症為腎衰竭。在一個實施方式中，本發明提供用於製備藥用組合物的方法，所述方法包括將任何式I化合物和可藥用載體混合。相關化合物本發明提供已公開的化合物和與所述公開的化合物密切相關的可藥用形式，諸如該化合物的鹽、酯、醯胺、酸、水合物或溶劑合物形式；被掩蔽或祐:保護的形式；和外消旋混合物、或對映異構體純或光學純的形式。相關化合物還包括經修飾從而可被檢測的本發明化合物，例如經18F同位素標記以用作正電子發射斷層成4象(PET)或單光子發射計算機斷層成像(SPECT)的探針。本發明還包括已公開的具有1個以上被保護基團掩蔽的官能團(例如輕基、氨基或羧基)的化合物。參見，例如Greene和Wuts著，"有機合成中的保護基(ProtectiveGroupinOrganicSynthesis)",第3版，(1999)JohnWiley&Sons出版社，NY。這些被掩蔽或被保護的化合物中的一些可藥用，其它可用作中間體。本文所公開的合成的中間體和方法及其細小的改進也在本發明的範圍內。幾基保護基團羥基的保護包括但不限於甲醚、取代曱醚、取代乙醚、取代千醚和甲矽烷基醚。取代甲醚取代曱醚的實例包括但不限於甲氧基曱基、甲硫基曱基、叔丁硫基甲基、千氧基曱基、對曱氧基千氧基曱基、(4-曱氧基苯氧基)甲基、叔丁氧基曱基。取代乙醚取代乙醚的實例包括但不限於1-乙氧基乙基、l-曱基-l-曱氧基乙基、l-曱基-l-千氧基乙基、2,2，2-三氯乙基、叔丁基、烯丙基、對氯苯基、對曱氧基苯基和千基。取代爺醚取代千醚的實例包括但不限於對曱氧基千基、3,4-二曱氧基千基、對滷千基、2,6-二氯千基、對氰基千基、對苯基千基、二苯基曱基。除醚之外，羥基可以酯的形式被保護。酯的實例包括但不限於曱酸酯、苯曱醯基曱酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、曱氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對氯苯lL基乙酸酯、苯曱酸酯。磺酸酯磺酸酯的實例包括但不限於硫酸酯、曱磺酸酯(mesylate)、千基磺酸酯和曱笨璜酸酯。M保護基團用於保護氨基的基團包括但不限於氨基甲酸酯、醯胺和特定的-NH保護基團。氨基曱酸酯的實例包括但不限於氨基甲酸甲酯和氨基曱酸乙酯、被取代的氨基曱酸乙酯、輔助裂解(assistedcleavage)氨基曱酸酯、光裂解(photolyticcleavage)氨基曱酸酯、脲型衍生物和其它氨基曱酸酯。氨基甲酸酯氨基曱酸曱酯和氨基曱酸乙酯的實例包括但不限於曱酯和乙酯、9-芴基甲酯和4-曱氧基苯曱醯甲酯。取代乙酯取代乙基氨基曱酸酯的實例包括但不限於2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-異丙基烯丙基、苄基、對曱氧基千基、對硝基千基、對溴千基、對氯千基、2,4-二氯千基和二苯基曱基。光裂解光裂解的實例包括但不限於間硝基苯基、3,5-二曱氧基苄基、鄰硝基苄基、3,4-二曱氧基-6-硝基苄基和苯基(鄰硝基苯基)曱基。醯胺醯胺的實例包括但不限於N-曱醯基、N-乙醯基、N-三氯乙醯基、N-三氟乙醯基、N-苯基乙醯基、N-3-苯基丙醯基、N-吡啶-2-曱醯基(N-picolinoyl)、N-3-吡啶基曱醯胺、N-苯甲醯基、N-對苯基苯曱醯基和鄰苯二曱醯基。氟基的保護環狀縮醛和縮酮環狀縮醛和縮酮的實例包括但不限於1，3-二螺烷和5-曱叉基-1,3-氯基的保護取代曱基酯取代曱基酯的實例包括但不限於9-芴基曱基、曱氧基曱基、曱硫基甲基、甲氧基乙氧基曱基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基、千氧基曱基、苯甲醯甲基、對溴苯曱醯曱基、a-曱基苯曱醯甲基和對曱氧基苯甲醯曱基。酯的實例還包括但不限於直鏈或支鏈烷基酯，諸如叔丁基、乙基、丙基、異丙基和丁基。取代苄基酯取代千基酯的實例包括但不限於三苯基曱基、二苯基曱基、9-蒽基曱基、2,4，6-三甲基千基、對溴千基、鄰硝基千基、對硝基千基、對曱氧基苄基、2，6-二曱氧基苄基、胡椒基、4-吡啶基甲基和p-P-苄基。曱矽烷基酯甲矽烷基酯的實例包括但不限於三甲基甲矽烷基、三乙基曱矽烷基、叔丁基二曱基曱矽烷基、異丙基二曱基曱矽烷基、苯基二曱基曱矽烷基和二叔丁基曱基曱矽烷基。C.合成方法
技術領域：
：本發明提供按照傳統有機合成方法、以及矩陣合成方法或組合合30成方法(matrixorcombinatorialsyntheticmethod)製備已公開的4b合物的方法。方案l-5描述了所提出的合成路線。使用這些方案、下述指導原則和實施例，本領域技術人員可開發出類似或相近的用於製備本發明範圍內的化合物的方法。在下一部分提供關於合成的一般性指導；在E部分的實施例中提供包括詳細實驗計劃的具體實施例。背景信息還可參見公開於2002年1月10日的WO02/02531Al，將其通過引用結合到本文中。本領域技術人員應理解本發明化合物的合成可通過購買描述於本文所公開的任何方案中的中間體或經保護的中間體化合物而加快進度。本領域技術人員還應理解在任何本發明化合物的製備過程中，需要和/或期望保護任何所關心的分子上的敏感性或反應性基團。這可通過常規保護基團的手段達成，所述保護基團為諸如那些描述於"有機合成中的保護基團(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)"，JohnWiley&Sons出版社，1999。這些保護基團可使用本領域的已知方法在合適的階段移除。P和pz為上文例示的保護基團。所描述的合成路線的實例包括方案1-5和合成實施例1-39。在所述方案和實施例中，取代基R1、R2、W和V在上文中描述和定義。類似於這些實施例的目標化合物的化合物可以根據類似路線製備，並且在許多情況下已經根據類似路線製備。已公開的化合物在&出研究中有用，並可用作下一部所描述的藥用藥劑。化合物I，2,3，4，5-四氫-1-[(4-曱基苯基)磺醯基]-5-氧代-(1//-1-苯並氮雜蕈-4-曱酸乙酯)(CAS54620-98-3)的製備已公開於G.R.Proctor等，Jbw"a/o/AeC/2emz'ca/Socz'^y(C」，1970,第1126-1128頁；JCTzem.5bc.71972，"，第1803-1808頁。方案1formulaseeoriginaldocumentpage32本發明化合物能夠通過方案1所示化學方法製備。通式I化合物能夠通過上述文獻所描述的方法合成，隨後被烷基化，得到通式n化合物，所述烷基化通過使用諸如N-(3-溴丙基)鄰苯二曱醯亞胺的經適當保護的烷基化試劑、和諸如碳酸鉀或碳酸鈉的鹼，在諸如二甲基曱醯胺的溶劑中，於室溫至回流溫度的溫度進行處理。通式n化合物中的羰基能夠在合適的條件下通過處理被還原為相應的通式ra烷基化合物，所述處理通過使用三乙基曱矽烷、和三氟乙酸、和諸如三氟化硼*乙醚的路易斯酸於0。C至室溫的溫度進行。通過將通式III化合物與肼在諸如曱醇或乙醇的醇溶劑中加熱，進行分子內成環，得到通式iv化合物。方案2VI在方案2中描述了將通式V化合物進一步製備為通式IX化合物。通式V化合物能夠通過處理被脫保護為相應的通式VI的胺，所述處理使用例如鎂屑，在諸如甲醇或乙醇的醇溶劑中，於室溫至7(TC的溫度進行。通式VI化合物中的胺能夠通過處理被醯基化為通式VII化合物，所述處理通過諸如4-硝基苯曱醯氯的被適當取代的苯甲醯卣、和諸如三乙胺或二異丙基乙胺的有枳減，在諸如二氯曱烷或二氯乙烷的卣化溶劑中，於0。C至室溫的溫度進行。通式VII化合物中的硝基能夠在適當的條件下被還原為相應的通式vm的胺，所述條件例如在諸如乙酸乙酯、曱醇或乙醇的溶劑中，使用諸如披釔石灰的催化劑，並在諸如1-20個大氣壓的氬氣中，於室溫至約60。C的溫度進行催化氬化。通式VIII的胺能夠通過處理被轉化為相應的通式IX的醯胺，所述處理使用諸如2-氯-5-氟苯甲醯氯的被適當取代的苯曱醯卣、和諸如三乙胺或二異丙基乙胺的有機鹼，在諸如二氯甲烷或二氯乙烷的溶劑中，於0。C至室溫的溫度進行。方案3通式V化合物能夠通過描述於方案3的方法被轉化為通式XII化合物。通式V化合物能夠通過處理被轉化為通式X化合物，所述處理4吏用例如諸如曱基碘、乙基J輿、異丙基碘或環戊1^典的烷基化試劑、和諸如氬化鈉或氫化鉀的鹼，在諸如二甲基甲醯胺的溶劑中，於0。C至室溫的溫度進行。通式X化合物能夠通過處理祐脫保護，得到通式XI化合物，所述處理使用例如鎂屑，在諸如甲醇或乙醇的醇溶劑中，於(TC至室溫的溫度進行。通式XI化合物能夠通過處理被轉化為通式XII化合物，所述處理諸如4-[(聯苯基-2-ltt)-^J小苯曱醯氯的苯曱醯卣、和諸如三乙胺或二異丙基乙胺的有機鹼，在諸如二氯曱烷或二氯乙烷的溶劑中，於(rc至室溫的溫度進4亍。formulaseeoriginaldocumentpage35通式I化合物能夠通過描述於方案4的方法被轉化為通式XX化合物。通式I化合物能夠通過上述文獻所描述的方法合成，隨後通過處理被烷基化，得到通式xni化合物，所述處理使用諸如4-溴丁酸乙酯的經適當保護的烷基化試劑、和諸如碳酸鉀或碳酸鈉的鹼，在諸如二甲基曱醯胺的溶劑中，於室溫和回流溫度之間的溫度進行。通式XIII化合物中的羰基能夠通過處理在合適的條件下被還原為相應的通式XIV烷基化合物，所述處理使用三乙基曱矽烷和三氟乙酸和諸如三氟化硼.乙醚的路易斯酸，於0"至室溫的溫度進行。通式XIV化合物通過處理能夠進行分子內成環，得到通式xv化合物，所述處理使用諸如a又丁醇鉀的鹼，在諸如苯或甲苯的非極性溶劑中進行。通式xv化合物通過處理能夠水解為j3酮酸酯部分，並隨後通過所得的酸的去g化，得到通式XVI化合物，所述處理使用諸如鹽酸的無機酸水溶液，在諸如曱醇、乙醇或異丙醇的溶劑中進行。通式XVI化合物能夠通過處理祐脫保護，得到通式XVII化合物，所述處理使用例如鎂屑，在諸如曱醇或乙醇的醇溶劑中，於室溫至70。C的溫度進行。通式XVII化合物能夠通過處理被轉化為通式XVIII化合物，所述處理使用諸如4-[(聯苯基-2-羰基)-氨基]-苯甲醯氯的苯曱醯卣、和諸如三乙胺或二異丙基乙胺的有機鹼，在諸如二氯曱烷或二氯乙烷的溶劑中，於o'c至室溫的溫度進^亍。通式xvin的酮能夠通過處理被轉化為相應的通式xix的將，所述處理使用羥胺鹽酸鹽和吡吱，在諸如曱醇或乙醇的醇溶劑中，於室溫至回流溫度的溫度進行。通式XIX的肝能夠通過處理被轉化為通式XX的內醯胺，所述處理使用DMAP和對曱苯磺醯氯，在吡咬中，於室溫至回流溫度的溫度進行。方案XXIIXXIV在方案5中描述了將通式XXI化合物進一步製備為通式XXV化合物。通式XXI化合物能夠通過處理被脫保護為相應的通式XXII的胺，所迷處理使用例如4美屑，在諸如甲醇或乙醇的醇溶劑中，於室溫至70°C的溫度進行。通式XXII化合物中的胺能夠通過處理^皮醯基化為通式XXIII化合物，所述處理使用諸如4-硝基苯曱醯氯的被適當取代的苯甲醯囟、和諸如三乙胺或二異丙基乙胺的有機鹼，在諸如二氯曱烷或二氯乙烷的面化溶劑中，於0。C至室溫的溫度進行。在通式XXIII化合物中的硝基能夠在合適的條件下被還原為相應的通式XXIV的胺，所述條件例如在諸如乙酸乙酯、曱醇或乙醇的溶劑中，使用諸如披鈀碳的催化劑，在諸如l-20個大氣壓的氫氣中，於室溫至約6(TC的溫度進行催化氬化。通式XXIV的胺能夠通過處理被轉化為相應的通式XXV的醯胺，所述處理使用諸如2-氯-5-氟苯曱醯氯的被適當取代的苯曱醯卣、和諸如三乙胺或二異丙基乙胺的有^U鹹，在諸如二氯甲烷或二氯乙烷的卣化溶劑中，於O'C至室溫的溫度進行。D.用途和製劑式I化合物可用於治療諸如以下的疾病內耳病症、高血壓、充血性心力衰竭、心機能不全、低鈉血症、冠狀動脈痙攣、心肌缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎機能不全、腎衰竭、糖尿病性腎病、腦水腫和腦缺血、中風、血栓形成、水瀦留、攻擊、強迫症、痛經、腎病症候群、焦慮症和中樞神經損傷。所述化合物的效果能夠通過本領域已知的方法研究，所述方法是諸如在本文的下述生物學實施例1-5中描述的那些。因此，本發明提供治療有需要的受試者所患的任何上述疾病的方法，所述方法包括給予藥用有效量的式I化合物。可將所述化合物以任何傳統給藥途徑給予患者，所述給藥途徑包括但不限於靜脈內給藥、口服給藥、皮下給藥、肌內給藥、真皮內給藥和胃腸外給藥。本發明還提供包含1種以上(例如2、3或4種)本發明化合物以及可藥用載體的藥用組合物。為製備本發明藥用組合物，按照傳統的製藥技術，將作為活性成分的1種以上式I化合物或例如它的鹽與藥用載體均勻地摻混。所述栽體的形式取決於給藥方式的類型，例如口服給藥、或諸如肌內給藥的胃腸外給藥。在製備口服劑型的組合物時，可使用任何常規的藥用介質。因此，對於諸如混懸液、酏劑和溶液劑的液體口服製劑，合適的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、矯^^未劑、防腐劑、著色劑等；對於諸如散劑、膠嚢劑、膠嚢形片劑、軟膠嚢劑和片劑的固體口服製劑，合適的載體和添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由於易於給藥，片劑和膠嚢劑代表最便利的口服38劑量單位形式，在此情況下通常使用固體藥用載體。如有需要，可通過標準技術將片劑包糖衣或包腸溶衣。對於胃腸外給藥，載體通常應包括無菌水，但是還可包含其它成分，所述成分例如用於諸如助溶的目的、或用於防腐。還可製備可注射的混懸液，在此情況下可使用合適的液體載體、懸浮劑等。本文的藥用組合物在每劑量單位(例如一片片劑、一粒膠嚢劑、一包散劑、一支注射劑、一茶匙等)中，可包含遞送上述有效劑量所需活性成分的量。本文的藥用組合物在每單位劑量單位(例如一片片劑、一粒膠嚢劑、一包散劑、一支注射劑、一粒栓劑、一茶匙等)中，可包含約O.lmg~lg活性劑。非限制性實例包括0.2mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.2mg、1.5mg、2mg、3mg、5mg、7mg、10mg、25mg、50mg、100mg、250mg和500mg劑量。然而，所述劑量可根據患者的要求、待治療的疾病的嚴重程度以及所使用的化合物而變化。既可採用每日給藥，又可採用周期性給藥(post-periodicdosing)。優選這些組合物為諸如片劑、丸劑、膠嚢劑、散劑、顆粒劑、無菌胃腸外溶液劑或混懸液、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、針劑、自動注射裝置或栓劑的單位劑量形式；所述組合物用於口服、胃腸外、鼻內、舌下或直腸給予，或用於通過吸入或吹入的方式給予。或者，所述組合物可作為適於每周一次或每月一次給予的形式存在；例如，活性化合物不溶性鹽(諸如癸酸鹽)可適於為月幾內注射提供長效製劑。為製備諸如片劑的固體組合物，將主要活性成分與藥用載體例如傳統的壓片4並料(諸如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鉤或樹膠)和其它藥用稀釋劑(例如水)混合，以形成包含本發明化合物或其可.藥用鹽的均勻混合物的固體處方設計前組合物(preformulationcomposition)。當將這些處方i殳計前組合物描述為均勻的時，是指將活性成分均勻地*於整個組合物中以使可易於將所述組合物進一步分為同等有效的劑型，諸如片劑、丸劑和膠嚢劑。^將該固體處方設計前組合物進一步分為所述類型的含有0.1mg至約1000mg或1000mg以上的本發明活性成分的單位劑型。可將所公開的組合物的片劑或丸劑包衣、或另行配合以提供具有長效優點的劑型，例如所述片劑或丸劑可包含內劑量組分和外劑量組分，後者以包封前者的形式存在。所述兩種組分可通溶層分隔，所，溶層具有如下用途抵抗胃的消化作用並允許內組分完整地到達十二指腸或延緩釋放。多種材料可用作這種腸溶層或包衣材料，所述材料包括許多高分子酸以及諸如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素等材料。可將本發明新型組合物摻混為液體形式以用於口服給藥或注射給藥，所述形式包括水溶液劑、經適當矯味的糖漿劑、水混懸液或油混懸液、和使用食用油(諸如棉花籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的矯味乳劑、以及酏劑和類似的藥用載體。適用於水混懸液的分散劑或懸浮劑包括合成和天然樹膠，諸如西黃蓍膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、葡聚糖、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。當製備本發明化合物的方法產生立體異構體的混合物時，這些異構體可通過諸如製備色譜法的傳統技術分離。可將所述化合物製備為外消旋形式，或各個對映異構體通過對映體特異性合成或對映體選擇性合成、或通過拆分製備。所述化合物可例如通過標準技術拆分為其對映異構體組分，諸如通過成鹽而形成非對映異構體對。所述化合物也可以通過以下方法拆分形成非對映異構體的酯或醯胺，接著色譜分離，並除去手性助劑。或者，所述化合物可用手性HPLC色譜柱進行拆分。有利的是，本發明化合物可通過單個日劑量給予，或總劑量可通過每天2、3或4次、每周1次、每兩周1次、每月1次的分劑量給予。而且，本發明化合物可通it^;部使用合適的鼻內載體而以鼻內形式給予、或通過本領域普通技術人員已知的經皮皮膚貼劑給予。若以經皮遞藥系統形式給予，劑量給予在給藥方案期間自然會是連續的而非間斷的。例如，就用於口服給藥的片劑或膠嚢劑形式而言，能夠將活性藥物成分與諸如乙醇、甘油、水等的口服、無毒的可藥用惰性載體組合。、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入所述混合物。合適的粘合劑包括但不限於澱粉，明膠，諸如葡萄糖或卩-乳糖的天然糖，玉米增甜劑，諸如阿拉伯膠、西黃蓍膠的天然和合成樹膠，或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸4美、苯曱酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。液體形式能夠存在於諸如合成和天然樹膠的經適當矯味的懸浮劑或M劑中，所述樹膠例如有西黃蓍膠、阿拉伯膠、曱基纖維素等。就胃腸外給藥而言，無菌混懸液和溶液劑是所期望的形式。在需要靜脈內給藥時，採用通常包含合適的防腐劑的等滲製劑。本發明化合物還能夠以諸如小型單層嚢泡、大型單層嚢泡和多層嚢泡的脂質體遞藥系統的形式給予。脂質體能夠由諸如膽固醇、硬脂胺或磷酸卵磷脂的多種磷脂形成。的單克隆抗體而遞送。本發明化合物還可與作為靶向藥物載體的可溶聚合物連接。這種聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基曱基丙婦醯胺苯酚(polyhydroxypropylmethacrylamidephenol)、聚羥基-乙基天冬醯胺苯酚(polyhydroxy-ethylaspartamidephenol)、或經棕櫚醯殘基取代的聚氧乙烯聚賴氨酸(polyethyleneoxidepolylysine)。而且，本發明化合物可與可用於控制藥物釋放的生物可降解聚合物類連接，所述聚合物例如有聚乳酸、聚s-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氛基丙烯酸酯和水凝月交的交聯或兩性嵌^殳共聚物。當需要治療血管阻力疾病時，可根據本領域所制定的給藥方案將本發明化合物於任何上述組合物中給予。所給予的理想劑量可易於由本領域技術人員確定，並隨所使用的特定化合物、給藥方式、製劑的規掩、給藥方式和疾病狀況的ii^而改變。另外，與所治療的具體患者相關的因素可導致調整劑量的需要，所述因素包括患者年齡、體重、飲食和給藥時間。以下實施例意名大舉例說明本發明而非限制本發明。E.實施例實施例14-[3-(l，3-二氧代-l,3-二氬-異吲哚-2-基)-丙基]-5-氧代-l-(甲苯-4-磺醯基)-2,3,4,5-四氫-17/-苯並問氮雜草-4-曱酸乙酯(1)在0°C,向2,3，4，5-四氫-1-[(4-曱基苯基辨醯基]-5-氧代-1//-1-苯並氮雜草一4畫曱酸乙酯(6.5g，16.8mmol)的DMF(100mL)溶液中，加入N-(3-溴丙基)鄰苯二曱醯亞胺(5.4g，20mmol),隨後加入碳酸鉀(4.64g，33.6mmo1),並將所得反應混合物在升至室溫的同時攪拌18小時。將所得反應混合物倒入liVHCl中，再用乙醚(2xl00mL)萃取。將合併的乙醚萃取液用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。於乙醇中重結晶，得到4.5gl(理論值:9.64g,收率47%，白色固體)。1HNMR(CDCI3)57.8(m,2H),7.7(m,2H),7.5(M'2H)'7.35(m,4H)'7.2(m,2H),4.1(q'J=3Hz,2H),3.95-3.90(m，1H),3.65(t,J=4Hz,2H),2.45(m,1H),2.4(s,3H),1.95-1.9(m，1H),1.75(m,1H)'1.65(m,1H)，1.55陽1.45(m'2H),1.05(t,J=4Hz'3H).MS(ES)m/z597(MNa)+實施例24-[3-(l,3-二氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基)-丙基]-5-氧代-l-(曱苯-4-磺醯基)-2，3,4,5_四氫-1H-苯並[W氮雜草4-曱酸乙酯(2)0^=0formulaseeoriginaldocumentpage43在0°C,向鄰苯二曱醯亞胺1(3.5g，6,1mmol)的二氯曱烷(200mL)溶液中加入三乙基曱矽烷(2.79g，24mmol)，隨後加入三氟曱基乙酸(1.39g，12.2mmol)。隨後還加入BF3'Et20(1.28g,9mmol)和MeS03H(0.88g),並將所得反應混合物於0。C攪拌30分鐘。將該反應混合物升至室溫並額外攪拌l小時。將該反應混合物倒入水中，並用二氯曱烷(2x100mL)萃取。將合併的二氯曱烷萃取液用飽和NaHC03洗滌並用無水^琉酸鈉乾燥，得到3g2(理論值3.42g,收率88%,黃色油狀物)。1HNMR(CDCI3)57.9(m,2H)，7.75(m,2H),7.6(m,2H)'7.35(m,2H),7.15-7.0(m,4H),4.05-4.95(m'2H),3.6(m，2H),2.6(m,1H),2,4(m,1H),2.35(s,3H),2.3-2.2(m,1H),2.7-4(m,5H),1.1(m,3H).MS(ES)m/z561(MH)+實施例31，2,3,5-四氫-1-(4-曱基苯基磺醯基)-螺[4//-1-苯並氮雜萆-4,3，-哌咬]-2，-酮(3)formulaseeoriginaldocumentpage43向2(1.5g，2.7mmol)的甲醇(120mL)溶液中加入肼(200mL),並將所得反應混合物於75。C攪拌3小時。將所得反應混合物真空濃縮。通過色譜法處理(Si02，EtOAc洗脫液)，得到400mg3(理論值1.04g,收率39%)。(CDCI3)57.6(d,J=7Hz,2H),7,45(m,1H),7.35-7.15(m,4H),7.0(m,1H),6.15(brs，1H),4.35(m,1H),3.3(m，1H),3.2(m,2H),2.65(m,1H),2.4(m,1H)2.35(s,3H),2.2(m,1H),2.05(s,2H)'1.75-1.6(m,2H)，1.5畫1.35(m,2H)，1.3-1.2(m，1H).MS(ES)m/z385(MH)+實施例41,2,3，5-四氫-螺[4//-1-苯並氮雜草-4,3，-哌啶]-2，-酮(4)在室溫下，向3(150mg，0.39mmol)的曱醇(25mL)溶液中加入鎂屑(47mg，1.95mmol),並將所得反應混合物於7(TC攪拌16小時。將該反應混合物用飽和氯化銨猝滅，並用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。將合併的乙酸乙酯萃取液用無水硫酸鈉乾燥並真空乾燥，得到70mg4(理論值90mg，收率:78°/。，油狀物)。6.65(d,J=7Hz,1H),6.1(brs,1H),3.5(m'1H),3.4-3.25(m,2H),2.9(m,1H),2.7(m,1H),2.5-2.35(m,1H),1.9-1.6(m,4H),1.4-1.3(m,1H).MS(ES)m/z231(MH)+實施例51,2,3，5-四氫-1-(4-硝基苯曱醯基)-螺[4//-1-苯並氮雜草-4，3，-哌咬]-2，-酮(5)HNMRHNMR(CDCI3).57.1-6.95(m,2H),6鄰,J=7Hz,1H)在室溫下，向4(70mg,0.3mmol)的二氯曱烷(50mL)溶液中加入TEA(lmL),隨後加入4-硝基苯甲醯氯(71mg，0.38mmo1)，並將所得反應混合物於室溫攪拌30分鐘。將該反應混合物倒入1〃NaOH中，並用二氯曱烷(2x20mL)萃取。將合併的二氯曱烷萃取液用無水硫酸鈉乾燥並真空乾燥，得到70mg5(定量收率，油狀物)。7Hz，2H),7.4(d，J=7Hz,2H)，7.2(d，J=7Hz，1H),7.15(t,J=7Hz,1H),6.95(t,J=7Hz,1H),6.7(brs'IH),6.6(d'J=7Hz,1H)5.0-4.9(m，1H),3.8-3,7(m'1H),3.4-3.3(m,2H)，3.1-3.0(m，1H),2.25-2.75(m,1H)，2.65-2.55(m，1H)，1,9-1.7(m，2H)，1.65-1.6(m,1H)，1.4-1.3(m，1H).MS(ES)m/z380(MH)十實施例61,2,3,5-四氫-l-(4-氨基苯曱醯基)-螺[4/M-苯並氮雜草-4，3，-哌啶]-2，-酮(6)向5(115mg，0.3mmol)的曱醇(25mL)溶液中加入10%Pd/C(10mg),並將所得反應混合物於ParrShaker裝置中、在20psi下氫化2小時。將該反應混合物用Celite硅藻土過濾並將所得濾液真空濃縮，得到95mg6(理論值105mg，收率90%，黃色油狀物)。HNMR(CDCI3),S8.0(cU=HNMR(CDCI3)S7.1$(m,1H),7.1-6,9(m,3H),6.7-6.7(m,2H),6.35(d,J=7Hz'2H)'5.CM.9(brd,1H),4.0-3.9(brs,1H)'4.8-4.7(m,1H),3.4(s,2H),3.3(m,2H),2.9-2.7(m,2H),2.6-2.4(m,1H),1.85-1.7(m,2H),1.6-1.5(m,1H),11.45-1.35(m,1H).MS(ES)m/z350(MH)+實施例72-氯-^-[4-{(2，3-二氫-2，-氧代螺[4//-1-苯並氮雜草-4，3-哌啶}-1(5/^-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱醯胺(7)向6(30mg，0.086mmol)的二氯甲烷(lmL)溶液中加入TEA(0.25mL),隨後加入2-氯-5-氟苯甲醯氯(32mg，0.17mmo1),並將所得反應混合物於0。C攪拌1小時。將該反應混合物倒入liVNaOH中，並用二氯曱烷(2x20mL)萃取。將合併的二氯甲烷萃取液用無水硫酸鈉乾燥並真空乾燥，得到40mg7(理論值43mg,收率93%，白色固體)。7.35(m，3H)，7.25-7.05(m，5H),6.85-5.85(m,1H)，6.7-6.55(m，1H),5.65(brs，1H),5.1-4.9(m,1H),3.8-3.7(m,1H)，3.5-3.4(m，1H)，3.0-2.9(m，1H)，2.8-2.75(m,1H),32.7-2.55(m，1H)，2.0-1.9(m，1H)，1.8-1.6(m,3H),1.45-1.35(m，2H).MS(ES)m/z506(MH)+實施例81，2，3,5-四氫-1，-曱基-1-(4-曱基笨基磺醯基)-螺[4//-1-苯並氮雜草-4,3，-哌啶]-2，-酮(8)H國R(CDCI3)S8(s'1H),7.5-在室溫下，向3(500mg,1.3mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入氫化鈉(55mg，2.3mmol),隨後加入曱基碟(275mg，1.95mmol),並將所得反應混合物於室溫攪拌16小時。將該反應混合物倒入水中，並用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。將合併的乙酸乙酯萃取液用無水石克酸鈉乾燥並真空濃縮，得到477mg8(理論值517mg,收率92%，黃色油狀物)。(CDCI3)S7.6(d,J=7Hz,2H)，7,5(m,1H)'7.3-7.2(m，3H)，7.15-7.1(m,1H),7.0(m，1H),4.4-4.3(m,1H),3.4-3.3(m，1H),3.25(t,J=&Hz,2H),2.85(s，3H)2.65(m,1H)，2.35(s,3H)，2.2(m,1H),1,7-1,6(m，2H)，1,5-1.35(m,2H),1.3-1.2(m,1H).MS(ES)m/z399(MH)+實施例91,2,3,5-四氫-1，-曱基-螺[4//-1-苯並氮雜草-4,3，-哌啶]-2，-酮(9)在室溫下，向8(490mg,1.23mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入鎂屑(118mg，4.92mmol)，並將所得反應混合物於80。C攪拌48小時。將該反應混合物倒入飽和氯化銨中，並用二氯甲烷(3x50mL)萃取。將合併的二氯曱烷萃取液用無水硫酸鈉乾燥並真空乾燥。通過色譜法處理(Si02，50%EtOAc-己烷洗脫液)，得到150mg9(理論值300mg,收率50%)。HNMRNHMS(ES)w/z245(顧)十。實施例10Aq4-[(2,3-二氫-l，-曱基-2，-氧代螺苯並氮雜草-4，3，-哌啶卜l(5iT)-基)羰基]苯基HU，-聯苯]-2-曱醯胺(10)在0°C，向9(50mg，0.21mmol)的二氯曱烷(15mL)溶液中加入TEA(0.25mL)，隨後加入4-[(聯苯基-2-羰基)-氨基]-苯曱醯氯(143mg，0.4mmol)，並將所得反應混合物在升至室溫的同時攪拌16小時。將該反應混合物倒入liVNaOH中，並用二氯曱烷(2x25mL)萃取。將合併的二氯甲烷萃取液用無7K硫酸鈉乾燥並真空濃縮。通過色譜法處理(Si02,5%MeOH-EtOAc洗脫液)，得到40mg10(理論值114mg,收率35%,白色固體)。(CDCl3)S7.85(d,J=7Hz,1H)'7.55-7.45(m,1H),7.4-7.35(m,1H),7.45-7.3(m7H),7.15-7.1(m,1H),7,1-7.0(m，1H),6.95(m,1H),6.8(m,3H),6.6-6.5(m,1H)'5.0-4.9(m,1H)'3,75-3.65(m'1H),3.4-3.3(m,2H),3.0(brs,2H),2.9-2.8(m,1H),2.75-2.65(m,1H)'2.6-2.5(m,1H),1.85(m,1.65(m,2H)，1.6(s,3H),1.45-1.35(m,1H).MS(ES)m/z544(MH)+實施例11iV-[4-[(2，3-二氫-l，-乙基-2，-氧代螺{4//-1-苯並氮雜草-4，3，-哌啶}-1(5//)-基)羰基]苯基H1,1，-聯苯]-2-曱醯胺(l1)HNMR根據實施例8(乙基碘)-實施例10所描述的合成順序，由化合物3製備標題化合物。S7.85(d,J=7Hz'1H),7.55-7.45(m，1H)，7.4-7.35(m，1H)，7.45-7.3(m7H)，7.15-7.1(m，1H)，7.1-7.0(m，1H),6.95(m,1H)，6.8(m，3H)，6.6-6.5(m，1H),5.0-4.9(m,1H)，3.75-3.65(m,1H),3.4畫3.3(m，2H)，3.3-3.2(m,2H),3.0(brs,2H),2.9-2.8(m,1H)，2.75-2.65(m,1H)，2,6-2.5(m,1H),1.85(m，1.65(m，2H)，1.45-1.35(m,1H),1.15(t，J=3Hz,3H).MS(ES)m/z558(MH)+實施例124-[2-(l,3-二氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-5-氧代-l-(甲苯-4-磺醯基)-2，3,4，5-四氫-1//-苯並問氮雜草-4-甲酸乙酯(12)如實施例1所述，由5-氧代-l-(曱苯-4-磺醯基)-2,3,4,5-四氫-li^苯並問氮雜草-4-甲酸乙酯和N-(2-溴乙基)鄰苯二曱醯亞胺製備標題化合物。H國R(CDCI3)HNMR(CDCI3)57.85(m4H)，7.75(m'4H),7.55-7.45(m,2H),7.4-7.35(m,1H),7.25-7.2(m,1H),4.2-4.0(m.,6H)，3.9-3.85(m,1H),3.65-3.55(m,3H),3,4(brs,1H)，2.4(s，3H)，2.4-2.35(m,1H),1.35-1.15(m,3H).MS(ES)m/z583(MNa)+實施例134-[2-(1，3-二氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-l-(曱苯-4-磺醯基)-2,3,4，5-四氫-1//-苯並問氮雜草-4-曱酸乙酯(13)formulaseeoriginaldocumentpage50如實施例2所述，由化合物12製備標題化合物。1HNMR(CDCI3)S7.9-7.85(m,2H)，7.85-7.8(m，2H)，7.75-7.65(m,3H),7.6(m，1H)，7.3-7.2(m,2H),7.15-7.0(m，2H),4.1(t,J=7Hz，2H)，4.0-3.85(m，1H)，3.6(t，J=7Hz,2H)，2.65-2.5(m,2H)，2.4(s,2H),2.35-2.2(m，1H),2.0-1.9(m，1H)，1.85-1.65(m,2H)，1.15(m,J=7Hz，2H).MS(ES)m/z569(MNa)十實施例141,2,3,5-四氫-l-(4-曱基苯基磺醯基)-螺[4if-l-苯並氮雜萆-4,3，-吡咯烷]-2，-酮(14)formulaseeoriginaldocumentpage50如實施例3所述，由化合物13製備標題化合物。NMR(CDCI3)57.6(m,2H),7.35(m,2H),7.25扁7.2(m,3H)'7.15-7.1(m，1H),4.4-43(m,1H),3.3-3.15(m,3H),2.65(m,2H),2.4(s,3H),2.3-2.15(m,4H)1.75-1,6(m,2H),1.6-1.5(m,1H),MS(ES)m/z371(MH)十實施例151，2，3,5-四氫-螺[4樂1-苯並氮雜草-4，3，-吡咯烷]-2，-酮(15)如實施例4所述，由化合物14製備標題化合物。1HNMR(CDCI3)57.1-7.0(m,2H),6.85-6.75(m,1H)，6.7-6.70(m,2H),6.6(brs,1H),3.45-3.3(m,2H),3.3-3.15(m,2H)，2.85-2.75(t,J=7Hz，1H),2.55-2.5(m,1H)，2.25-2.15(m，1H),1.95-1.9(m，1H)，1,8-1.6(m,2H).MS(ES)m/z217(MH)+實施例161，2,3,5-四氫-1-(4-硝基苯曱醯基)-螺[4//-1-苯並氮雜草-4，3，-吡咯烷]-2，備酮(16)如實施例5所述，由化合物15製備標題化合物。1HNMR(CDCI3)58.05(d,J=7Hz,2H),7.35(d,J=8Hz,2H),7.1(m,1H),6.95(m,1H),6.6(s,J=&Hz,1H)，5.8(brs,1H),5.1-5.0(m,1H)'3.55-3.45(m,1H),3.45-3.0(m'2H),2.95國2.8(m,1H),2.745-2,65(m,1H),2.5-2.4(m，1H),2.0-1,9(m,1H),1.85-1.7(m,1H).MS(ES)m/z366(MH)+NH實施例171，2,3,5-四氫-1-(4-氨基苯甲醯基)-螺[47/-1-苯並氮雜草-4,3，-吡咯烷]-2，-酮(17)如實施例6所述，由化合物16製備標題化合物。1HNMR(CDCI3)S7,2-7.15(m,1H)，7.1-6.95(m，3H),6.7-6単J=7Hz,1H),6.35(d，J=8Hz,1H)，6.1(m,1H),5.2-5.0(m，1H)，3.45-3.25(m，2H),2.8-2.55(m,2H)，2,45-2.25(m，2H),1.95-1.8(m，2H)，1.8-1.65(m，2H).MS(ES)m/z336(MH)+實施例182-氯-^[4-{(2，3-二氫-2，-氧代螺[4//-1-苯並氮雜草-4,3-吡咯烷}-1(5^)-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱醯胺(18)如實施例7所述，由化合物17製備標題化合物。1HNMR(CDCI3)58.35(brs,1H),7.5-7.35(m,4H),7.25-7.15(m,2H),7.15-7.05(m，2H),7.05-6.95(m,1H)，6.7-6.6(m，1H),6.2國6,05(m，1H),5.15-5.05(m,1H)，3.55-3.45(m,2H),3.45-3.25(m，3H),2.85-2.7(m，1H)，2.7-2.55(m，1H),2.45-2.25(m,1H),2.0-1.85(m,1H)，1.8-1.6(m，4H).MS(ES)m/z492(MH)+52如買施例8所述，由化合物14和曱基碘製備標題化合物。1HNMR(CDCI3)S7単J=7Hz,2H)'7.45(d,J=7Hz,1H),7.3-7.15(m,3H),7.0(m,1H),4.5-4.爭，1H),3.3-3.1(m'3H),2,8(s,3H),2.45(m,1H),2.4(s,3H)，2.2-2.1(m,2H)'1.7-1.6(m'1H),1.55隱1.4(m,2H)MS(ES)m/z385(MH)+實施例201，2，3，5-四氫-1，-曱基-螺[4//-1-苯並氮雜草-4,3，-吡咯烷]-2，-酮(20)Me如實施例9所述，由化合物19製備標題化合物。1HNMR(CDCI3)S7.1-7.0(m,2H),6.85-6.8(m，1H),6.7(d,J=7Hz，1H),3.45墨3.35(m，1H),3.35-3.25(m，1H)，3.25-3.2(m,2H),2.85-2.75(m，1H),2,5-2.45(m，1H)，2.35-2.15(m，1H)，1.9-1.8(m，1H),1.75-1.6(m，2H).MS(ES)m/z231W實施例21iV-[4-[(2，3-二氫曱基-2，-氧代螺苯並氮雜草誦4,3，-吡咯實施例191，2,3,5-四氫-1，-曱基-1-(4-曱基苯基磺醯基)-螺[4//-1-苯並氮雜草-4，3，-吡咯烷]-2，-酮(19)Me0^N\烷}-1(5//)-基)羰基]苯基}-[1,1，-聯苯]-2-曱醯胺(21)formulaseeoriginaldocumentpage54如實施例10所述，由化合物20製備標題化合物。1H剛R(CDCI3)S7.95(d，J=7Hz,1H)'7.6-7.35(m，7H),7.2-7.05(m,4H)，6.95-6.8(m,4H),6.6-6.55(m'1H),5.1-5.0(m,1H)，3.55陽3.4(m，1H)，3.35-3.25(m，1H),2.9(brs,3H)，2.8-2.7(m，1H),2.6-2.55(m,1H),2.4-2.25(m，1H),1,85-1.7(m,1H),1.7-1.55(m,3H),MS(ES)m/z530(MH)+實施例221-[{(2-氯-5-氟苯甲醯基)氨基}苯曱醯基]-1,2，3，5-四氫-2，-氧代-螺{4樂1-苯並氮雜草-4，3，-吡咯烷}-1，-乙酸乙酯(22)根據實施例8(溴代乙酸乙酯)-實施例10(4-(2-氯-5-氟-苯甲醯基氨基)-苯甲醯氯)所描述的合成方案，由化合物14製備標題化合物。7.45-7.35(m，3H)，7.25-7.15(m,2H),7.15-7.05(m,2H)，7.0-6.9(m,1H),6.7-6.6(m，1H)，5.1曙5曙0(m,1H),4.2-4.0(m，3H),3.55-3.35(m，3H),2.85-2.65(m,2H)，2.45-2.3(m,1H)，1.9-1.8(m,1H)，1.75-1.65(m，1H),1.25(t,J=7Hz，3H)MS(ES)m/z578(M)+formulaseeoriginaldocumentpage54HNMR(CDCl3)S8.4(brs，1H)實施例231-[{(2-氯-5-氟苯曱醯基)氨基}苯甲醯基]-1,2,3，5-四氫-2，-氧代-螺(4//-1-苯並氮雜草-4，3，-吡咯烷}-1，-乙酸(23)通過使用lTVNaOH的鹼水解，由化合物22製備標題化合物。1HNMR(CDCI3)S8.4(brs,1H),7.5-7.3(m,3H),7.25-6.95(m,6H),6.7陽6.65(m,1H),5.45-5.35(m,1H)，5.149(m，1H),4.15誦4.05(m,2H),3.5-3.35(m'2H),2.8-2.65(m，1H),2.5-2.25(m,1H)'2.1國2.0(m'2H)'1.8-1.7(m'1H),1.75-1.6(m，1H),0.95-0,85(m,1H).MS(ES)m/z550(MH)十實施例241-[{(2-氯-5-氟苯曱醯基)氨基}苯曱醯基]-1，2,3,5-四氫-2，-氧代-r-(AM-二曱基氨基乙基)-螺(4^-l-苯並氮雜草"43，-吡咯烷〉(24)55衝艮據實施例8(N，N-二甲基氨基乙基溴)-實施例10(4-(2一氯-5-氟-苯曱醯基氨基)-苯曱醯氯)所描述的合成順序，由化合物14製備標題化合物。1H剛R(CDCI3)58.15(brs，1H)，7.5-7.45(m,1H)，7.25-7.2(m，2H),7.15-7.0(m，3H)，6.95-6.8(m，2H)，6.75國6.6(m，1H)，6.45-6.35(m,1H)，5.15-5.0(m,1H)，3.6-3.3(m，4H)，2.85-2.6(m,2H)，2.5-2.3(m，3H)，1.95-1.8(m，1H),1.75-1.6(m，2H),0.95-0.8(m,1H).MS(ES)m/z563(M)+實施例257\44-[(2,3-二氫-2，-氧代螺{4//-1-苯並氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5印-基)羰基]苯基H1，1，-聯苯]-2-曱醯胺(25)H如實施例10所述，由化合物15和4-[(聯苯基-2-羰基)-氨基]-苯曱醯氯製備標題化合物。1HNMR(CDCI3)58.5(brs,1H),7単H=7Hz,1H),7.4(m,1H),7.35(m,2H),7.4(m,2H),7,1(m,2H),7.1~6.9(m,3H)'6.7-6.6(m,2H),6.4"6.35(m,2H),5.1-5.0(m,1H),3.5(m,1H),3.4-3.3(m,2H),2.75(m,1H)'2,7-2.6(m,1H),2,3(m,1H),1.95-1.85(m'2H),1.8-1.65(m,2H).MS(ES)m/z516(MH)十實施例262-氟-]\44-{(2，3-二氫-2，-氧代螺[4//-1-苯並氮雜草-4,3-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基}苯基]苯曱醯胺(26)56如買施例18所述，由化合物17和5-氟苯曱醯氯製備標題化合物。1HNMR(CDCI3)57.85-7.8(m'1H),7.5-7.45(m'1H),7.25-7.05(m,4H),7.0-6.9(m'2H),6.85-6.7(m,2H)'6.7-6.45(m,2H),6.05-6.0(m,1H),5.15-5(m'1H),3.95(s,1H),3.8(s,1H),3.6(m,1H)，3.4-3.35(m,3H),2.85-2.75(m，1H),2.7-2.55(m,1H),2.35-2.25(m,1H),2.0-1.9(m，1H),1.8-1.6(m,2H)'1.5-1.,'1H),0.95曙0.8(m,1H).MS(ES)m/z480(MNa)+實施例27-1,2，3，5-四氫-2，-氧代-螺{4//-1-苯並氮雜萆-4,3，-吡咯烷}(27)H如實施例18所述，由化合物17和2-曱基-5-氟苯曱醯氯製備標題化合物。1HNMR(CDCI3)58.25-2.1(m,2H),7.55(m,1H0，7.3-7.25(m,3H)，7.25-7.15(m，2H),7.1-7.0(m,2H),6.7(m,1H),5.7(brs,1H)'5.15-5.0(m,1H),3.55-3.5(m,1H),3.45匿3.3(m,2H),2.9-2.8(m,1H)'2.7(m,1H),2.45(m,3H),2.0-1.9(m,1H),1.8-1.7(m，2H).MS(ES)m/z472(MH)+實施例284-(3-乙氧基羰基-丙基)-5-氧代-1-(4-曱基苯基磺醯基)-2，3,4,5-四氫-1//-苯並[6]氮雜草-4-曱酸乙酯(28)向4.67g(12.1mmol)2,3,4,5-四氫-1-[(4-曱基苯基)磺醯基]-5-氧代-1界1-苯並氮雜草-4-曱酸乙酯的DMF(24mL)溶液中，加入K2C03(25.0g，18.1mmol)。所得懸浮液用4-溴丁酸乙酯(l.卯mL,13.3mmol)處理，於室溫、氮氣氛下進行機械攪拌。18小時後，將所得反應混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，並通過加入1NHC1水溶液(30mL)猝滅。將所得各層分離，並將有機層用飽和NaHC03水溶液、水和鹽水連續萃取。隨後將有機萃取液用無水MgS04乾燥，並真空濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法使用乙酸乙酯/己烷(3:7)洗脫進行純化，得到化合物28(4.76g,79%，油狀物)。實施例294-(3-乙氧基羰基-丙基)-1-(4-曱基苯基磺醯基)-2,3，4,5-四氫-1//-苯並問氮雜草-4-曱酸乙酯(29)將化合物28(4.76g，9.48mmol)溶解於45mL無水1，2-二氯乙烷中，冷卻至5。C,並用三氟乙酸(1.3mL)、BF3'Et20(1.4mL)、無水甲磺酸(3.2mL)和三乙基曱矽烷(5.7mL)處理。將所得反應物經18小時緩寸曼升至室溫。將該反應物冷卻至5°C,並用飽和NaHC03水溶液(100mL)小心猝滅。將該反應混合物用乙酸乙酯(IOOmL)萃取，並將乙酸乙酯萃取液用飽和NaHC03水溶液、水、鹽水(2次)萃取，用Na2S04乾燥、並真空濃縮，得到油狀物。將該油狀物通過矽膠柱色譜法使用己烷/乙酸乙酯(17:3)洗脫進行純化，得到2.43g(53%)化合物29，為無色油^1犬物。實施例301，2，3,5-四氫-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-2，-氧代-螺[4^-1-苯並氮雜草-4,1，-環戊烷]-3，-曱酸乙酯(30)在室溫下，將化合物29(2.43g,4.98mmol)溶解於曱苯(25mL)中，並用叔丁醇鉀(0.843g，7.52mmol)處理。1小時後，所得反應混合物用0.5NHCl水溶液(30mL)猝滅，並用乙酸乙酯(30mL)萃取。乙酸乙酯萃取液用水、飽和NaHC03水溶液、水、鹽水洗滌2次，用無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法使用己烷/乙酸乙酯(4:l)洗脫進行純化，得到1.71g(78%)30，為固體。實施例311，2，3，5-四氫-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-螺[4//-1-苯並氮雜萆-4，1，-環戊烷]-2，-酮(31)將化合物30(6.70g，15.2mmol)與乙醇(23mL)、乙酸(23mL)和6NHCl水溶液(23mL)混合，並在回流下加熱的同時攪拌2.5小時。將所得反應混合物冷卻至室溫並真空濃縮，得到536g(95。/。)化合物31。實施例321，2,3,5-四氫-螺[4//-1-苯並氮雜草-4,1，-環戊烷]-2，-酮(32)將化合物31(0.50g,1.35mmol)溶解於無水曱醇(27mL)中，並與鎂屑(0.656g,27mmol)混合，並在回流下加熱的同時於氬氣氛中經18小時進行機械攪拌。將所得反應物冷卻至室溫，用過濾劑過濾、並真空濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯研磨3次，並將合併的乙酸乙酯研磨物用過濾劑過濾。將所得濾液用鹽水萃取2次，用無水Na2S04乾燥、並真空濃縮，得到0.295(83%)32。實施例33畢[4-[(2,3-二氫-2，-氧代螺[4樂1-苯並氮雜草-4,1，-環戊烷]-1(5//)-基)羰基]苯基]-[l,1，-聯苯]-2-曱醯胺(33)NH60向化合物32(0.295g,1.12mmol)和三乙胺(0.470mL,3.37mmol)的二氯甲烷(IOmL)溶液中，加入4-[(聯苯基-2-羰基)-氨基]-苯曱醯氯，並將所得反應混合物於室溫攪拌18小時。將該反應混合物用飽和NaHC03水溶液猝滅，並用乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層用飽和NaHC03水溶液、鹽水萃取，用無水Na2S04千燥、並真空濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法使用乙酸乙酯/己烷(ll:9)洗脫進行純化，得到0.282g(49。/。)化合物33，為白色固體。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)51.40-1.70(m,2H),1,70-2,00(m,2H),2.20-2.50(m,2H),2.59(d,1H,J=13.8Hz),2.72(dd,1H,J=13.1,13.1Hz)'2.97(d,1H'J=13.8Hz)，477(d'1H，J=13.1Hz);6.69(d,1H,J=7.0Hz),6.90-7.70(重疊m,16H);MS(ES)m/z515(MH廣實施例34A44-[(2,3-二氫誦2，-(羥基亞氨基)螺[4f/-l-苯並氮雜草-4,1，-環戊烷]-1(5//)-基)羰基]苯基]-[1，1，-聯苯]-2-甲醯胺(34)將化合物33(164mg,0.32mmol)與乙醇(5mL)、吡，定(lmL)和鹽酸鋒胺(91mg，1.3mmol)混合，並在回流下加熱的同時攪拌5小時。將所得反應混合物冷卻至室溫、真空濃縮，並通過矽膠柱色譜法使用61梯度洗脫(包含0-20%曱醇的二氯甲烷)經60分鐘洗脫進行純化，得到166mg(98%)化合物34，為透明薄膜狀物。實施例35A44-[(2,3-二氫-6，-氧代螺[4/f-l-苯並氮雜萆-4,2，-哌啶]-l(5^)-基)羰基〗苯基]-[l，1，-聯苯]-2-曱醯胺(35)將化合物34(163mg，0.31mmol)與吡啶(5mL)、4-二曱氨基吡啶(3mg，0.024mmol)、對曱^黃醯氯(148mg,0.78mmol)混合，並在於65。C加熱的同時攪拌5小時。將所得反應混合物冷卻至室溫，並真空濃縮。將殘餘物溶於二氯曱烷，並將有機層用2NHC1水溶液、飽和NaHC03水溶液連續萃取2次，用無水MgS04乾燥、真空濃縮，並通過製備薄層色i普法在矽膠上使用二氯曱烷/甲醇(95:5)洗脫進行純化，得到42mg(26%)化合物35，為白色固體。NMR(600MHz,(CD3)2SO)S1.18-1.33(m,1H)，1.34-1.47(m,1H),1.59(m,1H)，1,75-1.94(重疊m，3H)，2.05-2.20(重疊m,3H)，2.73-2,89(m，2H),4.7(寬峰,1H),6.66(m,1H)，7.03(寬峰，3H)，7.13(m,1H)，7.21-7.64(重疊m,12H)，7.68(s,1H),10,30(寬單峰，1);MS(ES)m/z530(顧)+。實施例362-氟-叢[4-{(2,3-二氫-2，-氧代螺[4//-1-苯並氮雜草-4,3-哌啶}-1(5^-基)羰基}苯基]苯曱醯胺(36)如實施例7所述，由化合物6和2-氟苯甲醯氯製備標題化合物。1HNMR(CDCI3).58.45(m,1H)，8.15(m,1H)，7.6-7.4(m,2H)，7.3-7.05(m，6H)，7.0-6.9(m，1H),6.65-6.55(m，1H),5.8-5.7(m,1H),5.1-4.9(m,1H)，3.8-3.7(m，1H)，3.4-3.35(m,2H)，3.0-2.9(m，1H)，3.85-3.75(m,1H)，3.65-3.55(m，1H)，1.85-1.7(m，3H)，1.65-1.5(m,2H).MS(ES)m/z472(MH)+實施例377\44-{(2，3-二氫-2，-氧代螺[4//-1-苯並氮雜草-4，3-哌啶}-1(5//)-基)羰基}苯基]苯曱醯胺(37)H如實施例7所述，由化合物6和苯曱醯氯製備標題化合物。1HNMR(CDCI3)§7.85(m，3H)，7.6-7.4(m，5H),7.25-7.15(m,2H)，7.1(m,1H)，6.95(m，1H)，6.6(m,1H),5.65(m,1H),5.0(m，1H)，3.8-3.7(m，1H)，3.4-3.3(m，2H),3.0-2.85(m,1H)，3,8-3.75(m'1H)，2.65-2.5(m，1H),1.85-1.7(m,3H)，1.5-1.4(m，1H).MS(ES)m/z454(MH)+實施例3863[{(2-曱基-5-氟苯曱醯基)氨基}煙醯基]-1，2,3，5-四氫-2，-氧代-螺{4//-1-苯並氮雜萆-4,3，-吡咯烷}(38)formulaseeoriginaldocumentpage64如實施例10所述，由化合物15和6-(5-氟-2-曱基-苯曱醯基氨基)-煙醯氯製備標題化合物(所oow.CAem.丄e".，1999,9，第1737-1740頁)。8.1(m,2H)，7.55(m，1H)，7.25-7.15(m,3H)，7.1陽7.0(m,3H),6.7-6.65(m，1H)，6.1(brs,1H)，5.15-5.05(brd,1H)，3.35-3.3(m,1H)，3.45-3.0(m,3H),2.9-2.8(m，1H),2.7-2.65(1H),2,45(s'3H),2.0-1.9(m'1H),1.8-1.7(m,2H),MS(ES)m/z473(MH)+實施例39-l，2,3，5-四氫-2，-氧代-螺{4樂1-苯並氮雜萆-4,3，-吡咯烷}(39)formulaseeoriginaldocumentpage64標題化合物由20製備，所述製備如下進行通過使用4-硝基-3-甲氧基苯甲醯氯進行初始醯基化，隨後通過催化氫化將硝基還原。醯基化的最後步驟使用2-氯-5-氟苯曱醯氯，按照之前在實施例7中所描述的進行。1HNMR(CDCI3)58玲rs,1H),8.25(d'J=8Hz,1H),7.45(m'1H),7.4(m,1H),7.2(m,1H),7.1(m,2H),7.0(m，1H)，6.8(brs,1H),6.75(m,1H),6.65(m,1H),5.15(brd,1H),3.7(s,3H),3.55-3.5(m,1H),3.4-3.25(m,2H),2.85-2.75(m，1H),2.65-2.55(m'1H),2.45-2.35(m'1H),1.9-1.85(m，1H),1.75-1.6(m，3H).MS(ES)m/z536(M)+生物學實施例1(A)體外結合測定測定緩衝液為50mMTris-Cl、5mMmgCl2、0.1%BSA(pH7.5)(含有5/^/1^抑酶肽、5//^1！^亮抑酶肽、5^g/mL胃酶抑制劑)、50,g/mL桿菌肽和1mMPefabloc(4-(2-氨基乙基)-^^黃醯氟鹽酸鹽(由RocheDiagnosticsCorporation,Indianapolis,IN製造，由BoehringerMannheim分銷)。H3血管升壓素為3H-精氨酸-8-血管升壓素(NENLifeSciences,Boston,MA;68.5Ci/mmol，測定中的最終濃度為0.65-0.75nM)。向96孔圓底聚丙烯板各孔中加入緩衝液、測試化合物、膜(包含人Via或V2受體)和H3血管升壓素。將反應板於室溫靜置1小時。將樣品通過在0.3聚乙烯亞胺中預浸漬的UnifilterGF/C板(PerkinElmerLifeSciences,Boston,MA)。將該板用包含0.05%吐溫20的冷生理鹽水洗滌5次。乾燥後，將該過濾板的底部封閉並向每個濾器加入0.025mLMicroscint-20(PackardInstrumentCo,Meriden，CT)。將該4反頂部封閉並對該斧反計數。通過向這些孔中加入1.25M精氨酸-8-血管升壓素測定非特異性結合。如下計算抑制％:給藥後的峰響應抑制％=100-100x-給藥前的峰響應(B)Via血管升壓素受體功能活性Vla受體為G-蛋白偶聯受體，所述受體在被活化時引發細胞內鉤65動員的增加。為評估化合物的功能性Via受體活性，將HEK-293細胞用人Via受體(Vla-HEK細胞)轉染。讓HEK-293細胞在補充了10%FBS和穀氨醯胺的DMEM(Dulbecco的改良Eagle培養基)中生長。將HEK-細胞通過胰酶消化每兩周一次地(biweekly)傳代，並以33,000細胞/孔接種於96孔板。使用LifeTechnologies(Carlsbad,CA)製造的DMRIE-C試劑將人Via受體DNA轉染HEK-293細胞。通過選擇在包含遺傳黴素的培養基中生長的細胞而產生穩定細胞系。在Packard透明黑底96孔板中生長4-6天後，將Vla-HEK細胞加載4丐敏感性螢光染料FLUO-3AM。通過使用FLIPR(螢光成像讀板儀；MolecularDevices,Sunnyvale,CA)定量細胞內螢光而測量細胞內鉤動員的變化。先將測試化合物加入所述細胞，並測定所產生的螢光變化以檢測受體激動活性。5分鐘後，將所述細胞用血管升壓素活化以測試化合物的拮抗活性。受體拮抗劑抑制血管升壓素刺激細胞內螢光增加的能力。計算出IC50。生物學實施例2V2血管升壓素受體功能活性V2受體亦為G-蛋白偶聯受體，所述受體被活化時誘導cAMP轉換的增加。通過在表達人V-2受體的轉染HEK-293細胞(V2-HEK細胞)中測量cAMP蓄積，測定對V2受體的拮抗作用。測試化合物阻斷血管升壓素對cAMP蓄積的刺激效應的能力。使用NENflashplate，通過放射免疫測定法測量cAMP的細力包含量。生物學實施例3大鼠血管升壓素誘導高血壓的逆轉使用血管升壓素誘導高血壓的麻醉模型評價化合物的抗高血壓活性。將體重為350-450g的血壓正常的雄性LongEvans大鼠使用戊巴比妥(35mg/kg,腹腔注射)麻醉，並在整個過程中保持10mg/kg/小66時的腹腔輸注。以30ng/kg/分鐘靜脈輸注精氨酸血管升壓素(AVP)，以誘導穩定的高血壓狀態(平均動脈血壓增加約50mmHg)。將目標化合物以高劑量方式給予，並記錄平均動脈血壓的最大降幅。通過每隻動物的量-效關係的線性部分測定ED50。生物學實施例4多個動物模型被認為可模擬各種人糖尿病性腎病成分(componentsofdiabeticnephropathy)，尤其是大鼠1型糖尿病的鏈脲佐菌素誘導模型、大鼠2型糖尿病的db/db遺傳小鼠模型和大鼠的5/6腎切除腎衰竭模型。通過將化合物以1mg/kg/天、3mg/kg/天或10mg/kg/天的劑量給予12周在鏈脲佐菌素糖尿病模型中評估化合物，並在研究的數個可指示糖尿病性腎臟疾病的端點進行監測，所述端點包括降低的尿白蛋白、血清肌酸酐水平、和尿中的各種細胞因子水平。在研究結束時，對比正常腎臟，對腎臟形態變化在組織學上進行了評價。在另外2個模型中亦進行了類似研究，以確證活性。生物學實施例5精氨酸-血管升壓素(AVP)水平在缺血性中風和顱腦損傷後急劇升高並促成組織炎症反應。已顯示AVP受體拮抗劑通過調節穿過腦血管內皮的水和電解質轉運(通過內皮Via受體抑制)、以及通過促進利尿(通過腎臟V2受體)來阻斷外傷性腦損傷和缺血性中風後腦水腫的發展。AVP受體拮抗劑的其它神經保護作用可由神經元Via受體的抑制介導。因此，本發明化合物可用於缺血性中風和外傷性腦損傷。V1a/V2拮抗劑可降低缺血後炎症反應，並降低缺血性中風後腦組織梗塞的體積。由於許多AVP受體拮抗劑的神經保護作用和抗水肺作用在腦血管內皮或腎臟水平上介導，化合物穿越血腦屏障並不關鍵。但是，如上文所述，CNS滲透可通過抑制神經元Vla受體處的AVP作用而增力口成歲丈。可測定化合物的藥物代謝動力學性質以優化血漿半衰期和最佳給藥方案。所述性質包括對這些化合物通過血腦屏障的能力的評估，以及在腦組織中對藥物濃度和半衰期的直接測量。這些化合物的神經保護作用和抗水肺性質能夠通過齧齒動物的栓塞性中風才莫型測定。在此模型中，將動物血液的整分試樣取出並冷凍過夜，以形成富含凝血酶的血塊。隨後通過手術將該血塊置於中腦動脈起點(theoriginofmiddlecerebralartery),並保持2-4小時，以製造延長的腦缺血。在該處，該血塊可永久性地存在或該血塊可通過靜脈內給予重組組織纖溶酶原激活物(rt-PA)而被溶解，以允許再灌注。本發明的血管升壓素受體拮抗劑可在置入血塊後，於不同時間靜脈內給予，並可通過以下方式給予推注劑量(bolusdose)給予、推注劑量給予後持續靜脈輸注給予、或單獨持續靜脈輸注給予。化合物可在缺血發病後的2小時到1周的時間範圍內給予，以確定最佳治療窗。在快速靜脈給予後還可隨後口服給予所述化合物，以確定最佳療程。本發明血管升壓素受體拮抗劑可通過外傷性腦損傷的齧齒動物模型評價(profile)。該模型需要打開顱窗以露出硬膜。隨後，將受控的、經測量的重物落於所述硬膜上以造成損傷。該模型具有優良的特徵，並產生確定^^莫式的神經元細胞損失和炎症。水肺、炎症和神經保護作用可使用l個以上的如下方法測定可將動物在缺血後的不同時間點(24小時到4周)處安樂死，並可將栓塞和腦水腫的體積使用標準組織學和組織化學方法測量。還可對動物進行MRI成像，以使栓塞和水肺的測量能夠在同一動物體內進行。最後，可進行血腦屏障完整性和炎症細胞(例如單核細胞、巨噬細胞、小神經膠質細胞)的浸潤的組織學和組織化學測量，並將該測量用於定量分析。最後，可將所有動物在綜合系列的行為測定中評價，以評價血管升壓素受體拮抗劑對神經系統功能和行為的作用。這些行為評定可包括整體神經學評定(globalneurologicalassessment)，諸如足誤68(foot-fault)、轉杆(Rotarod)和平衡木(beam-balance)試驗的運動神經不對稱評估和感覺運動綜合測定。表I顯示某些本發明化合物的血管升壓素受體結合數據和Via/V2血管升壓素受體功能活性。表Itableseeoriginaldocumentpage69*0.2|IM的抑制％雖然上述說明書通過用於說明目的的實施例教導了本發明的原理，但是應理解本發明的實施包括所有落入本發明權利要求及其等價物範圍內的通常變化、改動和/或修改。權利要求1.具有式I所示共同結構的化合物或其可藥用鹽、醯胺、酯、水合物或溶劑合物式I其中X和Y中的一個為C(O)，而另一個為NR1；Z為CH或N；V為H、C1-3烷基、C1-3烷氧基或滷素；n＝1或2，W為H、C1-3烷氧基或羥基；R1為H、C1-3烷基、(C3-5環烷基)(C1-2亞環烷基)、-(CH2)m-N(R6)(R6)或-CH2-C(O)OR5，其中R5為H或C1-3烷基，m為1-3；前提條件為當n＝2且Y為C(O)時，R1為H；R2為H、滷素、C1-5烷基、C1-3烷氧基或芳基；R3為H、滷素、C1-5烷基、C1-3烷氧基或芳基；前提條件是R1、R2和R3中的至少一個不是H；和R6部分可相同或不同，各自獨立選自H或C1-6烷基或C3-5環烷基；或者兩個R6部分可與它們所連的N一起結合形成5-6元雜環基。2.外又利要求1的化合物，其中&為H、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-C(0)OH、-CH2-C(0)OCH2CH3或國(卿2-軍!13)((^3)。3.權利要求l的化合物，其中R2為H、-CH3、F、Cl或苯基。4.權利要求3的化合物，其中R2為Cl或苯基。5.權利要求1的化合物，其中113為H或F。6.權利要求1的化合物，其中n為1。7.權利要求1的化合物，其中n為2。8.權利要求4的化合物，其中R2為苯基且R3為H。9.權利要求2的化合物，其中R!為曱基或乙基，且R2為苯基。10.權利要求2的化合物，其中R!為H且R3為F。11.權利要求1的化合物，其中X為-C(O)-。12.權利要求1的化合物，其中V為H。13.權利要求1的化合物，所述化合物選自2-氯-iV-[4-{(2,3-二氫-2，-氧代螺[4/f-l國苯並氮雜草畫4，3-哌啶}-1(5//)-基)羰基}苯基]-S氟-苯曱醯胺；A44-[(2,3-二氫-1，-曱基-2，-氧代螺{4//-1-苯並氮雜草-4,3，-哌啶卜l(5Z/)-基)羰基]苯基HU，-聯苯]-2-曱醯胺；W-[4-[(2,3-二氫-l，-乙基-2，-氧代螺{4//-1-苯並氮雜草-4,3，-哌啶〉-l(5Z/)-基)羰基]苯基HU，-聯苯]-2-曱醯胺；2-氯-iV-[4-{(2，3-二氫-2，-氧代螺[4//-1-苯並氮雜草-4，3-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基}苯基]_5-氟-苯曱醯胺；^-[4-[(2,3-二氫-1，-曱基-2，-氧代螺{4//-1-苯並氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基]苯基}-[1，1，-聯苯]-2-曱醯胺；1國[{(2-氯-5-氟苯曱醯基)氨基}苯曱醯基]-1,2，3，5-四氫-2，-氧代畫螺{4//-1-苯並氮雜草_4，3，-吡咯烷}-1，-乙酸乙酯；1-[{(2-氯-5-氟苯甲醯基)氨基}苯曱醯基]-1,2，3，5-四氫-2，-氧代-螺{4//-1-苯並氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1，-乙酸；1-[{(2-氯-5-氟苯曱醯基)氨基}苯曱醯基]-l,2,3，5-四氫-2，-氧代-1，-(^,-二甲基氨基乙基)-螺{4//-1-苯並氮雜草-4,3，-吡咯烷};^-[4-[(2，3-二氫-2，-氧代螺{4//-1-苯並氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基]苯基HU，-聯苯]-2-甲醯胺；2-氟-iV-[4-{(2，3-二氫-2，-氧代螺[477-1-苯並氮雜蕈-4，3-哌啶}-1(5//)-基)羰基}苯基]苯曱醯胺；[{(2-曱基-5-氟苯甲醯基)氨基}苯曱醯基]-1，2，3,5-四氫-2，-氧代-螺{47-1-苯並氮雜草4，3，-吡咯烷};7\44-[(2，3-二氫-6，-氧代螺[4//-1-苯並氮雜草-4，2，-哌啶]-1(5/^)-基)羰基]苯基]-[l，1，-聯苯]-2-甲醯胺；2-氟-]\44-{(2，3-二氫-1，-乙基-2，-氧代螺[4//-1-苯並氮雜草-4,3-哌啶}-1(5//>基)羰基}苯基]苯曱醯胺；^-[4-{(2，3-二氫-2，-氧代螺[4//-1-苯並氮雜草-4，3-哌啶}-1(5//)-基)羰基}苯基]苯曱醯胺；[{(2-曱基-5-氟苯曱醯基)氨基}煙醯基]-l,2，3，5-四氫-2，-氧代-螺{4/7-1-苯並氮雜草-4，3，-吡咯烷};和[{(2-曱基-5-氟苯曱醯基)3-曱氧基-4-氨基}苯甲醯基]-1，2，3,5-四氫-2，-氧代-螺{4//-1-苯並氮雜萆-4，3，-吡咯烷}。14.權利要求1的化合物，所述化合物選自2-曱基-^-[4-{(2,3-二氫-2，-氧代螺[4/M-苯並氮雜草-4，3-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基}-3-甲氧基-苯基]-5-氟-苯曱醯胺；2-甲基-]\44-[(2，3-二氫-1，-曱基-2，-氧代螺{4仏1-苯並氮雜萆-4,3，-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基]3-吡咬基}-5-氟-苯曱醯胺。15.權利要求13的V^選擇性化合物，其中所述化合物選自2-氟-A44-K2,3-二氫-l，-乙基-2，-氧代螺[4/Z-l-苯並氮雜草-4，3-哌啶}-1(5//)-基)羰基}苯基]苯曱醯胺；或Aq4-K2，3-二氫-2，-氧代螺[4/M-苯並氮雜萆-4，3-哌啶卜l(5/Z)-基)羰基}苯基]苯甲醯胺。16.權利要求13的V2選擇性化合物，其中所述化合物選自[{(2-曱基-5-氟苯曱醯基)氨基}煙醯基]-1,2,3,5-四氫-2，-氧代-螺{47/-1-苯並氮雜萆-4,3，-吡咯烷};或[{(2-曱基-5-氟苯曱醯基)3-曱氧基-4-氨基}苯曱醯基]-1,2，3，5-四氫-2，-氧代-螺{4/-1-苯並氮雜萆-4,3，-吡咯烷}。17.權利要求1的化合物，所述化合物選自2-氯-A44-K2,3-二氫-l，-曱基-2，-氧代螺[4i7-l-苯並氮雜草-4,3-哌啶}-1(5//)-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱醯胺；2-氯-iV-[4-((2，3-二氬-r-乙基-2，-氧代螺[4/f-l-苯並氮雜草-4,3-哌啶}-1(5//)-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱醯胺；2-氯-7\44-{(2，3-二氫-1，-曱基-2，-氧代螺[4//-1-苯並氮雜草-4,3-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基}苯基]-5_氟-苯曱醯胺；2-曱基-7\44-{(2,3-二氫-1，-甲基-2，-氧代螺[4//-1-苯並氮雜萆-4,3-吡咯烷}-1(5//>基)羰基}苯基卜5-氟-苯甲醯胺；2-氟-A44-((2，3-二氫-l，-曱基-2，-氧代螺[4/f-l-苯並氮雜草-4，3-吡咯烷}-1(5^)-基)羰基}苯基]苯曱醯胺；^-[4-[(2，3-二氫-1，-乙基-2，-氧代螺{4//-1-苯並氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基]苯基}-[1，1，-聯苯]-2-曱醯胺；2-氯-A44-((2,3-二氫-r-乙基-2，-氧代螺[4H-l-苯並氮雜草-4，3-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱醯胺；2-曱基-^_[4-{(2,3-二氫-1，-乙基-2，-氧代螺[4&1-苯並氮雜草-4，3-吡咯烷}-1(5/7>基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱醯胺；2-氟-7\44-{(2，3-二氫-1，-乙基-2，-氧代螺[4^-1-苯並氮雜罩-4，3-吡咯烷}-1(5i7)-基)羰基〉苯基]苯曱醯胺；2-氯-iV-[4-[(2，3-二氫-6，-氧代螺[4//-1-苯並氮雜草-4，2，-哌啶]-l(5f/)-基)羰基]苯基]-5-氟-苯曱醯胺；2-甲基-AA-[4-[(2,3-二氫-6，-氧代螺[4/M-苯並氮雜草-4,2，-哌啶]-1(5用-基)羰基]苯基]-5-氟-苯曱醯胺；2-氯-A44-[(2，3-二氫-l，-曱基-6，-氧代螺[4/f-l-苯並氮雜草-4,2，-哌啶]-1(5//>基)羰基]苯基]-5-氟-苯曱醯胺；2-曱基-^-[4-[(2，3-二氫-1，-曱基-6，-氧代螺[4//-1-苯並氮雜草-4,2，-哌啶]-1(5//>基)羰基]苯基]-5-氟-苯曱醯胺；和iV-[4-[(2,3-二氫-l，-甲基-6，-氧代螺[4//-1-苯並氮雜萆-4,2，-哌啶]-1(5//)-基)羰基]苯基H1，1，-聯苯]-2-曱醯胺。18.權利要求14的化合物，所述化合物選自2誦氯-AT-[4-{(2，3-二氫畫2，-氧代螺,1-苯並氮雜草-4,3-哌啶}-1(5//)-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱醯胺；A44-[(2，3-二氫-l，-曱基-2，-氧代螺{4//-1-苯並氮雜罩-4,3，-哌啶卜1(5用-基)羰基]苯基HU，-聯苯]-2-甲醯胺；Aq4-[(2,3-二氫-l，-乙基-2，-氧代螺苯並氮雜萆-4，3，-哌啶卜l(577)-基)羰基]苯基HU，-聯苯]-2-曱醯胺；2-氯-iV-[4-{(2,3-二氫-2，-氧代螺[4//-1-苯並氮雜草-4,3-吡咯烷}-1(5用-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱醯胺；A44-[(2,3-二氫-l，-曱基-2，-氧代螺(4/M-苯並氮雜萆-4,3，-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基]苯基H1，1，-聯苯]-2-曱醯胺；^-[4-[(2，3-二氫-2，-氧代螺{4//-1-苯並氮雜草-4，3，-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基]苯基}-[1,1，-聯苯]-2-曱醯胺；A4冬[P,3-二氫巧，-氧代螺Wi7-l-苯並氮雜萆-4，2，-哌啶]-l(5/f)-基)羰基]苯基HU，-聯苯]-2-曱醯胺；和2-氟-^-[4-{(2,3-二氫-1，-乙基-2，-氧代螺[4//-1-苯並氮雜萆-4,3-哌啶}-1(5//)-基)羰基}苯基]苯曱醯胺。19.純化形式的權利要求1的化合物。20.藥用組合物，所述組合物包含至少1種權利要求1的化合物以及至少l種可藥用載體或賦形劑。21.權利要求20的組合物，所述組合物包含權利要求13的化合物。22.用於治療由血管升壓素介導的疾病的方法，所述方法包括如下步驟將包含治療有效量的權利要求l化合物的組合物給予需要治療的患者。23.權利要求22的方法，其中所述化合物為血管升壓素受體拮抗劑。24.權利要求23的方法，其中所述血管升壓素受體拮抗劑為血管升壓素la(V!a)抑制劑或血管升壓素2(V2)抑制劑、或V^和V2這二者的抑制劑。25.抑制需要治療的患者所患與血管升壓素受體活性相關之疾病或病症的發作或發展的方法，所述方法包括給予所述患者預防有效劑量的至少1種權利要求1的化合物。26.權利要求25的方法，其中所述化合物為血管升壓素受體拮抗劑。27.權利要求26的方法，其中所述血管升壓素受體拮抗劑為血管升壓素la(Vh)抑制劑或血管升壓素2(V2)抑制劑、或V!a和V2這二者的抑制劑。28.權利要求22的方法，其中所述疾病選自內耳病症、高血壓、充血性心力衰竭、心機能不全、冠狀動脈痙攣、心肌缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎衰竭、腎機能不全、糖尿病性腎病、低鈉血症、腦水肺、腦缺血、中風、血栓形成、水瀦留、攻擊、強迫症、痛經、腎病症候群、焦慮症和中樞神經損傷。29.權利要求的28方法，其中所述疾病為充血性心力衰竭或心機能不全。30.權利要求的28方法，其中所述疾病為低鈉血症。31.權利要求的28方法，其中所述疾病為高血壓。32.權利要求的28方法，其中所述化合物選自權利要求13。33.用於製備藥用組合物的方法，所述方法包括將任何權利要求1的化合物與可藥用載體混合。全文摘要本發明涉及式I的非肽類的取代螺環苯並氮雜，其用作治療與血管升壓素受體活性相關之疾病的血管升壓素受體拮抗劑，所述疾病諸如涉及增加的血管阻力和心機能不全的那些，包括充血性心力衰竭、低鈉血症和高血壓。本發明還公開了包含式I化合物的藥用組合物和治療諸如以下疾病的方法高血壓、充血性心力衰竭、心機能不全、冠狀動脈痙攣、心肌缺血、肝硬化、低鈉血症、腎血管痙攣、腎衰竭、糖尿病性腎病、腦水腫、腦缺血、中風、血栓形成或水瀦留。文檔編號C07D487/10GK101541807SQ200780043230公開日2009年9月23日申請日期2007年9月19日優先權日2006年9月22日發明者B·馬裡亞諾夫,J·岡內特,K·T·德馬雷斯特,M·A·向,M·J·科斯坦佐,M·帕特爾,P·賴布琴斯基,R·盧克,S·C·亞布特申請人:詹森藥業有限公司