硫酸頭孢匹羅的合成方法

2023-06-01 16:34:11

專利名稱：硫酸頭孢匹羅的合成方法
技術領域：
本發明涉及硫酸頭孢匹羅的合成方法。
背景技術：
頭孢匹羅作為第四代頭孢類抗生素，其抗菌作用更強，抗菌譜更廣，並且維持有效 血藥濃度的時間更長，特別適用於中性粒細胞減少患者的感染、下呼吸道嚴重感染、敗血 症、菌血症、上下尿道並發感染及皮膚和軟組織感染，對多重耐藥的腸桿菌屬、枸櫞酸菌以 及產頭孢他啶水解酶的克雷伯菌與大腸桿菌均有作用。 硫酸頭孢匹羅(Cefpirome Sulfate)於1992年在墨西哥和瑞典上市，商品名 Cefrom，目前已在全球近20個國家上市。它有優越的透過細菌外膜作用，通過阻礙細胞壁 合成而起抗菌作用，與青黴素結合蛋白(PBPs)親合力高，顯示殺菌作用，另外對P-內醯胺 酶穩定，對產生P-內醯胺酶的細胞有強的抗菌作用，臨床主要作為靜脈注射劑。
目前硫酸頭孢匹羅的合成方法為 第一步先合成7-ACP(氨基頭孢烷酸的吡啶取代物)。7-ACP的合成是以7_氨基 頭孢烷酸(7-ACA)和2，3環戊烯並吡啶為原料，在二氯甲烷體系中，滴加N，N-二乙基苯胺， 三甲基碘矽烷(TMSI)，進行取代反應，最後萃取，水相用丙酮析晶得到7-ACP。第二步7-ACP 和AE活性酯在四氫呋喃和水的體系中進行醯化反應，最後萃取並用硫酸析晶得到硫酸頭 孢匹羅。 上述工藝步驟為國內廠家大部分所採用，經過國內同行的鑽研改進完善，該路線 已經達到較高的水平。第一步的收率在85%左右，第二步收率在80%左右。雖然這兩步收 率已經比較高，但是第一步要用到強鹼性環境，對產物的穩定性影響較大同時副反應也較 多，且2， 3環戊烯並吡啶與N， N- 二乙基苯胺共沸，很難得到回收利用，另一方面，7-ACA與 2，3環戊烯並吡啶反應時間長，不利於工業化生產。缺點主要有(l)生產成本較高(2)副 反應多(3)原料利用率低。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種改進的硫酸頭孢匹羅的合成方法，降低成
本，減少副反應，提高產品收率和純度。 本發明是通過以下技術方案實現的 —種硫酸頭孢匹羅的合成方法，其特徵在於包括如下步驟 (1)原料2，3-環戊烯並吡啶溶於有機溶劑中，在氮氣保護下，加入三甲基碘矽烷，
2， 3-環戊烯並吡啶的摩爾用量是三甲基碘矽烷的1 5倍，控制溶液pH值在5 8，在
50°C 8(TC製成一種季銨鹽中間體1-三甲基矽烷基-6， 7- 二氫-5-氫-[l]吡啶鹽的碘
化物(其化學結構如下圖)；
3
(2)原料7-ACA溶於有機溶劑中，加入六甲基二矽胺烷，六甲基二矽胺烷的摩爾用 量為7-ACA的2 3倍，在10°C 2(TC對7-ACA進行羧基和氨基保護；最後將步驟(1)制 備的季銨鹽中間體加到保護好的7-ACA溶液中，在_10°C l(TC反應1 5小時製得頭孢 匹羅母核7-ACP ;formula see original document page 4
(3) 7-ACP和AE活性酯在N， N_ 二甲基甲醯胺和水的混合相(體積比為1/30 30/1)中在-10°C l(TC下進行N-醯化反應，成鹽得到硫酸頭孢匹羅，其中7-ACP與AE活 性酯的摩爾比為l : 1 3。 本發明步驟(1)2，3-環戊烯並吡啶和三甲基碘矽烷製成季銨鹽中間體，不但節約 了 N， N- 二乙基苯胺，而且使得價格昂貴的側鏈2， 3-環戊烯並吡啶容易精餾回收利用，克服 了原來它和N， N- 二乙基苯胺共沸難以分離的缺點，大大降低生產成本；同時該發明克服了 2， 3-環戊烯並吡啶鹼性較強，副反應較多的弊端。 步驟(2)季銨鹽中間體與保護好的7-ACA反應選用了一種較好的溶劑乙腈，該溶 劑對反應物有很好的溶解性而對產物的溶解性較差，促進反應的進行。提高了收率十個百 分點，提高了產品純度，使得步驟(3)中的產品純度一步就能達到99%以上。
本發明更優選的技術方案為步驟(1)所述2，3-環戊烯並吡啶和三甲基碘矽烷 製備季銨鹽中間體應控制2，3-環戊烯並吡啶的用量是三甲基碘矽烷的3. 5-4. 2倍(摩 爾比)，溶液pH在6. 5-7. 0之間，並且2， 3-環戊烯並吡啶可以精餾回收利用，回收率達到 95%。步驟(1)2，3-環戊烯並吡啶溶於有機溶劑中，所述有機溶劑為環己烷。步驟(2)所 述季銨鹽中間體與保護好的7-ACA溶液反應所用的有機溶劑可以是二氯甲烷或乙腈，最好 為乙腈，該溶劑對反應物有很好的溶解性而對產物的溶解性較差，促進反應的進行，縮短了 反應時間。步驟(3)有機溶劑和水的混合相為N，N-二甲基甲醯胺(DMF)和水的混合相。
本發明的優點 提高了產品收率，第二步7-ACP的產率提高10%以上，可達到95% ;與此同時，減 少了副反應，提高了產品的純度，原材料得到回收利用，縮短了反應時間，大大降低了生產 成本。
具體實施例方式以下結合實施例和對比例說明本發明，但不限本發明。 實施例1 1.季銨鹽中間體的合成 向四口燒瓶中加入環戊烯並吡啶26.61g(0. 223mol)並溶於100ml環己烷中，在N: 保護下，攪拌並滴加TMSI 12. 06g(0. 06mol)，緩慢升溫至70°C，回流反應4h，冷卻至室溫。
2. 7-ACP的合成
向三口燒瓶中加入100ml 二氯甲烷和13.6g(0.05mol)7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)， 在15t:下攪拌滴加六甲基二矽胺烷19. 33g(0. 12mol)，滴加完畢在15。C下反應50min，加入 步驟(l)中製得的季銨鹽中間體溶液，在5t:反應1.5h，後緩慢升溫至15t:，在三口燒瓶中， 加入100ml DMF和56ml濃鹽酸，攪拌冷卻至0°C ，將上述溶液緩慢加入該混合液中，攪拌反 應30min。向其中加入50ml水，攪拌20min後，再較快加入500ml丙酮，產生大量晶體。攪 拌約1. 5h後，冰水冷卻，抽濾，濾餅用450ml丙酮水溶液(Vp^/V《二 5 : 1)分3次洗滌， 最後用丙酮淋洗，4(TC下真空乾燥，得到白色晶體，即7-ACP。收幹24. 10g，收率95. 32%，純 度99. 08%。 3.硫酸頭孢匹羅的合成 在三口瓶中先加入純化水40ml，DMF 50ml，再加入7-ACP 15. 75g(0. 04mol) ，AE活 性酯19. 95g(0. 0492mol)，慢慢加入三乙胺10. 5ml，3 4。C保溫反應2小時，反應結束後加 入80ml 二氯甲烷，快速攪拌10分鐘，靜置分層，分離有機相和水相，水相中再次加入二氯甲 烷40ml，控溫10 15t:，用硫酸調pH，活性炭脫色，過濾，濾液加入異丙醇100ml，攪拌至 析出晶體後降低轉速養晶30min，減壓過濾，用30ml異丙醇洗滌料餅，直至洗液基本無色， 4(TC真空乾燥。得到白色晶體，收幹23. 17g，收率91. 65%，純度99. 37%。
實施例2
1.季銨鹽中間體的合成 向四口燒瓶中加入環戊烯並吡啶29.85g(0. 25mol)並溶於100ml環己烷中，在N2 保護下，攪拌並滴加TMSI 12. 06g(0. 06mol)，緩慢升溫至70°C，回流反應4h，冷卻至室溫。
2. 7-ACP的合成 向三口燒瓶中加入100ml乙腈和13.6g(0.05mol)7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)，在 15t:下攪拌滴加六甲基二矽胺烷19. 33g(0. 12mol)，滴加完畢在15。C下反應50min，加入步 驟(1)中製得的季銨鹽中間體溶液，5t:反應1.5h，後緩慢升溫至15t:，在三口燒瓶中，加 入100ml DMF和56ml濃鹽酸，攪拌冷卻至0°C ，將上述溶液緩慢加入該混合液中，攪拌反 應30min。向其中加入50ml水，攪拌20min後，再加入500ml丙酮，產生大量的晶體。攪拌 約1. 5h後，冰水冷卻，抽濾，濾餅用450ml丙酮水溶液(Vp^/V《二 5 : 1)分3次洗滌，再 用丙酮淋洗，4(TC下真空乾燥，得到白色晶體，即7-ACP。收幹24. 15g，收率95. 52%，純度 99. 13%。 3.硫酸頭孢匹羅的合成 在三口燒瓶中先加入純化水60ml， DMF 30ml，再加入7-ACP 15. 75g (0. 04mol) ， AE 活性酯19. 95g(0. 0492mol)，慢慢加入三乙胺5. 5ml，-2 (TC保溫反應2小時，反應結束後 加入80ml 二氯甲烷，快速攪拌20分鐘，靜置分層，分離有機相和水相，水相中再次加入二氯 甲烷40ml，控溫10 15°C ，用硫酸調pH，活性炭脫色，過濾，濾液加入異丙醇100ml，攪拌至 析出晶體後降低轉速養晶40min，減壓過濾，用30ml異丙醇洗滌料餅，直至洗液基本無色， 4(TC真空乾燥。得到白色晶體，收幹23. 17g，收率91.65X，純度99. 37%。
對比例1 : 1. 7-ACP (7-氨基頭孢烷酸吡啶取代物) 在四口燒瓶中，加入13.6g(0.05mol)7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)、41ml (^2〇12，攪拌 冷卻至-6。C左右。滴加27g(0. 18mol)N， N-二乙基苯胺，溫度上升，控制在-4。C左右，攪拌
530min。在N2保護下，滴加TMSI，反應溫度控制在0 1(TC，攪拌反應2. 5h。在此溫度範圍 內，慢慢再滴加26. 61g(0. 223mol)2，3-環戊烯並吡啶，在3t:下密封保存12h後緩慢升溫至 15t:，攪拌反應3h。 在三口燒瓶中，加入50ml的DMF和28ml濃鹽酸，攪拌冷卻至0°C ，將上述溶液緩慢 加入該混合液中，攪拌反應20min。向其中加入35ml水，攪拌15min後，再加入400ml丙酮， 產生大量的晶體。攪拌約1.5h後，冰水冷卻，抽濾，濾餅用450ml丙酮水溶液(Vp^/V《二 5 : 1)分3次洗滌，再用丙酮淋洗，4(TC下真空乾燥，得到白色晶體，即7-ACP。收幹13. 14g， 收率79. 40 % ，純度90. 16 % 。
2.硫酸頭孢匹羅的合成 在三口燒瓶中，加入60ml四氫呋喃(THF)和40ml水，攪拌冷卻至0 °C 。加入 7-ACP7. 72g(0. 02mol) 、AE活性酯9. 96g(0. 0296mol)，在攪拌下，於25 30min內滴加2ml 三乙胺和20ml THF混合液，滴加過程溫度不能超過5°C ，後攪拌50min。緩慢升溫至25"左 右，再攪拌反應3h。反應液用50ml乙酸乙酯分兩次萃取，合併水相，用活性炭脫色。在5t: 左右，溶液用20X硫酸調節pH值至1 2，抽濾除去固體。在攪拌下，向濾液中滴加乙醇至 出現大量的晶體，繼續攪拌lh。冷卻、抽濾，用乙醇淋洗，4(TC下真空乾燥，得到白色晶體。 收幹10. 2g，收率80. 7 % ，純度92. 35 % 。
權利要求
一種硫酸頭孢匹羅的合成方法，其特徵在於包括如下步驟(1)原料2，3-環戊烯並吡啶溶於有機溶劑中，在氮氣保護下，加入三甲基碘矽烷，2，3-環戊烯並吡啶的摩爾用量是三甲基碘矽烷的1～5倍，控制溶液pH值在5～8，在50℃～80℃製成一種季銨鹽中間體1-三甲基矽烷基-6，7-二氫-5氫-[1]吡啶鹽的碘化物；(2)原料7-ACA溶於有機溶劑中，加入六甲基二矽胺烷，六甲基二矽胺烷的摩爾用量為7-ACA的2～3倍，在10℃～20℃對7-ACA進行羧基和氨基保護，最後將步驟(1)製備的季銨鹽中間體加入到保護好的7-ACA溶液中，在-10℃～10℃反應1～5小時製得頭孢匹羅母核7-ACP；(3)7-ACP和AE活性酯在N，N-二甲基甲醯胺和水的混合相中在-10℃～10℃下進行N-醯化反應，成鹽得到硫酸頭孢匹羅，其中7-ACP與AE活性酯的摩爾比為1∶1～3。
2. 根據權利要求l所述的硫酸頭孢匹羅的合成方法，其特徵在於步驟(1)所述2，3-環 戊烯並吡啶的摩爾用量是三甲基碘矽烷的3. 5 4. 2倍，控制溶液pH在6. 5 7. 0之間。
3. 根據權利要求l所述的硫酸頭孢匹羅的合成方法，其特徵在於步驟(1)2，3-環戊烯 並吡啶溶於有機溶劑中，所述有機溶劑為環己烷。
4. 根據權利要求l所述的硫酸頭孢匹羅的合成方法，其特徵在於步驟(2)7-ACA溶於有 機溶劑中，所述有機溶劑為二氯甲烷或乙腈。
5. 根據權利要求l所述的硫酸頭孢匹羅的合成方法，其特徵在於步驟(2)7-ACA溶於有 機溶劑中，所述有機溶劑為乙腈。
6. 根據權利要求l所述的硫酸頭孢匹羅的合成方法，其特徵在於步驟(3)採用醯化劑 三乙胺進行N-醯化反應。
全文摘要
硫酸頭孢匹羅的合成方法，包括步驟(1)先將2，3-環戊烯並吡啶和三甲基碘矽烷製成一種季銨鹽中間體。(2)用六甲基二矽胺烷對7-ACA進行羧基和氨基的保護，最後將季銨鹽中間體加入保護好的7-ACA溶液中快速反應製得頭孢匹羅母核7-ACP。(3)7-ACP和AE活性酯在DMF和水的混合相中進行N-醯化反應，成鹽反應得到硫酸頭孢匹羅。本發明步驟(1)製成季銨鹽中間體，不但節約了N，N-二乙基苯胺，而且使得價格昂貴的側鏈2，3-環戊烯並吡啶容易精餾回收利用，大大降低生產成本；同時克服了2，3-環戊烯並吡啶鹼性較強，副反應較多的弊端。本發明提高了產品收率和純度。
文檔編號C07D501/04GK101747349SQ20091023128
公開日2010年6月23日 申請日期2009年12月22日 優先權日2009年12月22日
發明者呂光海, 周磊, 王孟, 陳嬌 申請人:山東鑫泉醫藥中間體有限公司