一種治療溼熱淋證的片劑及其製備方法

2023-06-03 18:58:36

專利名稱：：一種治療溼熱淋證的片劑及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及中藥製劑及生產方法，特別涉及一種治療溼熱淋證的片劑及其製備方法。
背景技術：
：泌尿系感染，包括腎盂腎炎、膀胱炎、尿道炎。以尿頻、尿急、尿痛為主症，是臨床常見病、多發病。我國普查統計佔人口0.91%，尤其是女性多見(2.37%)。在感染性疾病中，僅次於上呼吸道感染，佔第二位。據歐洲透析和移植中心統計，慢性腎盂腎炎佔慢性腎衰透析患者的2伊/。，僅次於腎小球腎炎。儘管新的抗生素不斷問世，但並未減少尿^感染的發病率、復發率、再感率、死亡率，另外新的抗生素價格高，並且引起不同程度的毒副作用和抗藥性，影響了尿路感染的治療。因此，市場上非常需要療效好又無毒附作用的治療泌尿系統感染的價格便宜的中藥製劑。
發明內容本發明所要解決的技術問題是根據我國中醫中藥實踐經驗和科學試驗，提供一種具有解熱、利尿、抗炎、鎮痛、免疫增強作用的治療泌尿系統感染等療溼熱淋證的中藥製劑。本發明為實現其目的採用的技術方案是一種治療療溼熱淋證的片劑是以廣金錢草、黃柏為君藥；車前子、海金沙為臣藥；佐以澤渴製備而成的中成藥製劑，其中各種原料的重量配比為廣金錢草3—9黃柏l一6車前子1—6澤瀉l一5海金沙l一5在上述釣療溼熱淋證的片劑中，可釆用下述的重量配比的原料製成的藥劑廣金錢草6.06黃柏2車前子2澤溽2海金沙2上述的瀹療療溼熱淋證的片劑的生產方法為，各原料是按下列步驟製備A用稀乙醇回流提取黃柏，製成相對密度為1.201.30(70t)的清膏；B用煎煮法提取廣金錢草、車前子、澤瀉和海金沙，製成相對密度為1.201.25(70*€)的清膏；C將步驟A和步驟B產生的兩種清裔合併，加入澱粉、糊精，充分拌勻，乾燥，製成顆粒，乾燥，壓製成片，包薄膜衣。用稀乙酵回流提取黃柏包括以下步驟A將處方所載數量的黃柏粉碎；B將步驟A粉碎的黃柏加8倍量50%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，濾過，合併濾液，回收乙醇；C繼續將歩驟B產生的回收乙醇以後的濾液濃縮至相對密度為1.201.30(70t:)的清裔。用煎煮法提取廣金錢草、車前子、澤瀉和海金沙包括以下步驟-A將處方所載數量的廣金錢草破碎為長度5—6釐米的小段，處方所載數量的澤瀉破碎成直徑為7—9毫米的顆粒備用；B將步驟A破碎的廣金錢草和澤瀉與處方所載數量的車前子、海金沙混合，加10倍量水煎煮2次，每次2小時，合併煎液，濾過；C將歩驟B的濾液靜置12小時，傾取上清液，濃縮至相對密度為1.091.12(70D的清膏，冷卻至40t;D將歩驟C產生的清膏緩緩加入乙醇，使乙醇含量達60%，充分攪拌，置靜8小時，濾過，回收乙醇；E將歩驟D產生的回收乙醇以後的濾液繼續濃縮至相對密度為1.201.25(7(TC)的清裔。本發明的中藥製劑是根據民間驗方經篩選後進行研製的中草藥片劑，由廣金錢草、黃柏、車前子、海金沙、澤瀉五味中藥組成，具有清熱利溼，利溼通淋功能，用於五淋之症見溼熱下注者。本品處方來源於民間驗方，並作為本醫院內製劑在門診部迸行過臨床觀察研究。從臨床結果分析，本品使用安全，療效確切，特別是對治療溼熱淋證的效果良好，有進一步開發成為新一代治療尿路感染新藥的價值。目前已按國家天然藥物、中藥註冊6類新藥的要求完成各項實驗研究，並對處方各味藥材進行了大量的文獻檢索，本處方藥材在《中華人民共和國藥典》均有收載，且療效確切，使用安全。本發明生產方法主要根據本品各原料藥材的化學性質特性，以及生產製備方面的諸多因素，經過實驗研究、分析、比較而得來。在工藝研究過程中，分別進行了水煎煮試驗、乙醇沉澱除雜質試驗、稀乙醇回流提取黃柏試驗共三個正交設計研究，考察了藥材破碎度、加水量、煎煮時間、煎煮次數、乙醇沉澱除雜質時濃縮液的相對密度、乙醇濃度、沉澱時間、以及用乙酵回流提取黃柏時的乙醇濃度、乙醇倍數、回流時伺和回流次數等，經過正交試驗優選得到的工藝。按照本發明的生產方法工藝製備的一批中試產品，質量穩定，可控。根據《新藥審批辦法》中質量穩定性研究的技術要求及片劑的考察項目，按本品試行標準，取本發明產品的中試產品，在上市用包裝的條件下，於常溫條件下留樣觀察，定期(0月、l月、2月、3月、6月)按其考察項目進行檢測。此外，還進行了3個月的加速穩定性考察。檢灘按照本發明產品的質量標準(草案)所載方法、《中國藥典》2000牖微生物限度檢查法及部頒藥品衛生檢驗方法(1990版)進行。考察鰷果表明，各項檢測項目符合規定標準如表1和表2所示。表1中試產品試製數據表項目數量藥材投料董(g)57990水提膏愛(g)2822黃柏裔輯(g:1117浸裔總量(g)3939幹浸裔收率(％)6.8澱粉量(g)5550糊精最(g)2400硬簾酺鎂(g)30混合乾糧量(g)12000理論片重(g)0.4理論片數(片)30000實際片數(片)27840成品率(％)92.8每片含鹽酸小爨鹼(姐g/片)5.81小檗槭轉參率(％)61.6表2中試產品質量標準檢驗結果tableseeoriginaldocumentpage8具體實施例方式實施例1:取廣金錢草833g、黃柏275g、車前子275g、澤瀉275g、海金沙275g、澱粉185g、糊精80g、硬脂酸鎂lg做原料。其中取黃柏粉碎，加8倍量50%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，濾過，合併濾液，閣收乙醇，繼續濃縮至相對密度為1.201.30(701C)的清膏。其餘廣金錢草等4味，加10倍量水煎煮2次，每次2小時，合併煎液，濾過，濾液靜置12小時，傾取上清液，濃縮至相對密度為1.091.12(TO'C)的淸裔，冷卻至40'C，緩緩加入乙醇，使乙醇含量達60%，充分攪拌，置靜8小時，濾過，回收乙醇，繼續濃縮至相7(TC)的淸膏。兩膏合併，加入澱粉、糊精，充分拌勻，乾燥，製成顆粒，乾燥，壓製成1000片，包薄膜衣，即生產成本發明所述的治療溼熱淋證片劑，取名柏金尿炎清片。對本實施例產品(下稱柏金尿炎清片)進行藥學研究資料綜述-1、該產品所用藥材及輔料來源清楚，均為《中國藥典》2000年版一部收載，鑑定依據有法定標準。2、生產工藝產品工藝過程可控，質量穩定，產品經檢驗均符合擬訂的質暈標準要求。3、質働際準擬定標準有廣金錢草、黃柏(鹽酸小檗鹼)的薄層色譜鑑別，鰠多次試驗，這2項薄層鑑別重現性好、專屬性強，質量標準較完養，為使質量標準更加完善，還增加了可檢測黃柏成分的鹽酸小檗械的含量測定，質量標準較完善。4、根攝國家藥監局下發的《新藥審批辦法》中質量穩定性研究的技術要求,將本實施例產品複合膜小袋的包裝條件下，於加速條件下(溫度39士rC，相對溼度75%下保存)和常溫條件下進行留樣定期觀察，按其考察項目進行檢測。結果初步表明產品質量穩定。5、直摟接觸藥品的包裝材料選擇有《藥品包裝材料和容器註冊證》的藥包材企業生產的藥品包裝用複合膜小袋，有法定質量標準及檢驗依據，經穩定性試驗，能保證產品質量。對柏金尿炎清片逬行藥效毒理研究資料綜述一、毒理學1、急性毒性試驗對柏金尿炎清片進行了小鼠一次性灌胃給藥的急性毒性試驗。結果本實施例產品灌胃給藥的最大給藥量為62.4片/kg，相當於臨床日劑量(12片/60kg)的312倍。給藥後小鼠外觀體徵、行為活動均無異常。表明柏金尿炎清片急性毒性小，使用較安全。2、長期毒性試驗柏金尿炎清片10.3，5.2，2.6片/kg,相當於臨床日劑量(12片/60kg)的52，26和13倍，給大鼠連續灌胃給藥4周，對大鼠的外觀體徵、行為活動、體重均無明顯影響；血液學、血液生化學檢查各項指標和主要臟器係數亦未見明顯異常；組織學檢查亦未發現明顯與本藥物有關的病理損害。停藥後14天，上述各種指標，未見明顯異常。提示本品按擬定的劑量、用法與療程使用應是安全的。二、藥效學1、體夕柳菌試驗證明，柏金尿炎清片金黃色葡萄球菌、大腸桿菌等泌尿道感染常見致病菌有不同程度的抑制作用。2、體內抗菌試驗證明，柏金尿炎清片12.4，8.2，4.1片/kg對實驗性細菌感染小鼠沒有明顯的保護作用。3、巴豆油引起的小鼠耳殼腫脹試驗證明，柏金尿炎清片12.4,8.2，4.1片/kg對巴豆油所致小鼠耳腫脹均有不同程度地抑制作用。4、蛋淸所致大鼠足蹠腫脹試驗證明，柏金尿炎清片6.2片/kg對蛋清所致大鼠足蹠腫脹在致炎後0.5、1、2、3、4、5、6h均有明顯的抑制作用，4.1片/kg在致炎後0.5h也有此抑制作用，而2.0片/kg則無吸顯的抑制作用。5、大鼠胸腔白細胞遊走試驗證明，柏金尿炎清片6.2，4.1，2.Og片/kg均能明醒抑制大鼠胸腔白細胞遊走，但對滲出液無明顯抑制作用。6、柏金尿炎清片6.2,4.1，2.0g片/kg對棉球肉芽組織的增生沒有明顯的抑制作用。7、2，4-二硝基苯酚所致大鼠發熱試驗證明，柏金尿炎清片6.2片/kg在致熱後0.5、1、1.5、2、2.5h，4.1片/kg在致熱後0.5h對大鼠有明顯的解熱作用。8、小鼠鎮痛實驗(扭體法)試驗證明，柏金尿炎清片12.4,8.2，4.1片/kg均能明顯減少醋酸引起的扭體反應次數，說明該藥具有顯著的鎮癇作用。9、小鼠鎮痛實驗(熱板法)試驗證明，柏金尿炎清片12.4,8.2，4.1片/kg均能明顯提高小鼠的痛閾值。10、小鼠腹腔巨噬細胞吞噬功能試驗證明，柏金尿炎清片12.4，8.2,4.1片/kg均有提高小鼠腹腔巨噬細胞吞噬雞紅細胞的能力。11、免疫低下小鼠體內炭粒廓清功能試驗證明，柏金尿炎清片12.4,8.2，4.1片/kg均能明顯提髙環磷醯胺所致免疫低下小鼠的碳末廓淸指數K，提示該藥能促進免疫低下小鼠的免疫力。12、大鼠的利尿實驗(代謝籠法)試驗證明，柏金尿炎清片6.2片/kg能顯蕃增加水負荷大鼠6小時內尿量。綜上所述，柏金尿炎淸片對實驗動物急性毒性和長期毒性均未見異常，毒理學上是安全的。藥效學表明，柏金尿炎清片具有解熱、利尿、抗炎、鎮痛、免疫增強作用以及一定的體外抑菌作用。以上結果為柏金尿炎糖片臨床應用提供了良好的實驗依據。實施例2:樣品試製按照本發明的生產方法利用本發明要求的原料投料比例進行了四批小試，具體投料與研究結果如下第一批(批號040301)投料1933g,其中黃柏275g，廣金錢草833g，車前子275g,澤瀉275g，海金沙275g。第二批(批號040302)投料1933g,其中黃柏275g，廣金錢草833g，車前子275g,澤瀉275g,海金沙275g。第三批(批號040303)投料3866g，其中黃柏550g，廣金錢草1666g,車前子550g，澤瀉550g，海金沙550g。第四批(批號040304)投料3866g，其中黃柏550g，廣金錢草1666g，車前子550g，澤瀉550g，海金沙550g。小試結果見表3。表3試製四批產品數據表tableseeoriginaldocumentpage12從上述四批小試情況看，各批收率基本穩定對本產品的成型技術考察(結果見表4)l輔料選用根據本品為片劑的特點，在輔料選擇時，我們按照如下二方面的基本原則進行一是能滿足片劑成型、有效、穩定、方便。二是無不良反應，既不降低藥品療效，不產生不良反應，不幹擾質量監控等。因此，我們選擇了澱粉和糊精作為本品使用的輔料。經過加工壓片成型之後，本配方製備的片劑，各項檢查均符合片劑要求。2輔料加入方法由於輔料加入的方法不同，有可能會影響藥品的質量，為了使本品有效成分有利於溶出，起到吸收快、起效快等特點，我們選擇了輔料"內加法"的方式，即在制粒前加入，這枰一經崩解，便成粉粒，有利於藥物溶出與吸收。3乾燥撇度考察-在制粒前的乾燥過程，要注意掌握乾燥溫度，溫度不能過高，當溫度超過鄰'C時，膏體表面易形成板塊狀堅硬層，而中間的水分難以滲出蒸發，乾燥速度反而變慢，也極易粘結，難以從器具上轉移下來。一般情況下，本品浸膏經過96小時乾燥即可制粒，前48小時的乾燥溫度應控制在60'C至65'C，後48小時的乾燥溫度應控制在75""C至8(TC。4包衣料的選擇為了增加片劑的穩定性，具有更好的防潮、避光、隔離空氣等作用，本品也選擇了包衣技術。由於薄膜包衣在包衣時間、衣料成本、片重增加程度、操作工序等均明顯優於包糖衣，因此，本品選擇了包薄膜衣技術。表4四批產品質量標準檢驗結果批號項目_040301~~040302040303040304性狀餘去包衣後顯粽黃色；味苦。符合規定符合規定符合規定符合規定鑑別(1)薄層層析鑑別(2)薄層層析符合規定符合規定符合規定符合規定符合規定符合規定符合規定符合規定檢查應符合《中國藥典》2000年艉一部附錄ID片布灘下有關規定符合規定符合規定符合規定符合規定含量測定每片含,小檗鹼不得少於4.5mg6.315.705.935.76衛細菌慮小於1000個/g符合規定符合規定符合規定符合規定生櫸，母苗應小於100個/g符合規定符合規定符合規定符合規定學大腸杼菌不得檢出符合規定符合規定符合規定符合規定檢活,不得檢出符合規定符合規定符合規定符合規定査權利要求1.一種治療溼熱淋證的片劑，其特徵在於，以廣金錢草、黃柏為君藥；車前子、海金沙為臣藥；佐以澤瀉製備而成的中成藥製劑，它是由下述重量配比的原料製成廣金錢草3-9黃柏1-6車前子1-6澤瀉1-5海金沙1-5。全文摘要本發明公開了一種治療溼熱淋證的片劑及其製備方法，本發明的中藥製劑是根據民間驗方經篩選後進行研製的中草藥製劑，它是由廣金錢草、黃柏、車前子、海金沙、澤瀉五味中藥組成，以上諸藥合用，共奏清熱利溼、利水通淋之功效，用於五淋之症見溼熱下注者。本品處方來源於民間驗方，並作為醫院內製劑在門診部進行過臨床觀察研究。從臨床結果分析，本品使用安全，療效確切，有進一步開發成為新一代治療尿路感染新藥的價值。文檔編號A61K36/884GK101244165SQ200710073368公開日2008年8月20日申請日期2007年2月14日優先權日2007年2月14日發明者陳京華申請人:深圳市卓海科技文化實業有限公司