Lys及寡肽修飾的薑黃素衍生物、其合成及在醫學中的應用的製作方法
2023-06-03 15:13:51
專利名稱：Lys及寡肽修飾的薑黃素衍生物、其合成及在醫學中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及通式I的6種偽肽，式中R1為H或CH3, R2為Lys或Lys (Pro-Ala-Lys) -Arg-Gly-Asp-Val 或 Lys (Pro-Ala-Lys) -Ala-Gly-Asp-Val。本發明進一步涉及它們的製備方法和用途。本發明的化合物除具有優秀的溶血栓活性、抗血栓活性、抗炎活性、OH自由基清除活性以及納米結構。本發明屬於生物醫藥領域。
權利要求
1.通式I的6種偽肽，式中R1為H或CH3,R2為Lys或Lys (Pro-Ala-Lys)-Arg-Gly-Asp-Val 或 Lys(Pro-Ala-Lys)-Ala-Gly-Asp-Val。
O O R2
2.製備通式I的6種偽肽的方法，該方法由以下步驟構成: (1)在二環己基碳二亞胺(DCC)和N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)存在下Boc-Pix)在無水THF中與HOSu縮合為Boc-Pro-OSu，在NaHCO3存在下Boc-Pro-OSu與L-Ala反應生成Boc-Pro-Ala ； (2)在DCC和HOBt存在下Boc-Pro-Ala在無水THF中與Lys(Boc) -OBzl縮合為Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-OBzl ； (3)在NaOH存在下在甲醇中將Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-OBzl水解為Boc-Pro-Ala-Lys (Boc)； (4)在DCC和HOBt存在下Boc-Asp(OBzl)在無水THF中與Val-OBzl縮合為Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl ； (5)在氯化氫-乙酸乙酯溶液中Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl脫去Boc生成Asp (OBzl)-Val-OBzl ； (6)在DCC和HOBt存在下Bo c-Ala在無水THF中與Gly-OBzl縮合為Boc-Ala-Gly-OBzl ； (7)在NaOH存在下在甲醇中將Boc-Ala-Gly-OBzl水解為Boc-Ala-Gly；(8)在DCC 和 HOBt 存在下 Boc-Ala-Gly 在無水 THF 中與 Asp (OBzl) -Val-OBzl 縮合為Boc-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl ； (9)在氯化氫-乙酸乙酯溶液中Boc-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl脫去Boc生成Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl ； (10)在DCC和HOBt存在下Boc-Arg在無水THF中與Gly-OBzl縮合為Boc-Arg-Gly-OBzl ； (11)在NaOH存在下在甲醇中將Boc-Arg-Gly-OBzl水解為Boc-Arg-Gly；(12)在DCC 和 HOBt 存在下 Boc-Arg-Gly 在無水 THF 中與 Asp (OBzl) -Val-OBzl 縮合為Boc-Arg-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl ； (13)在氯化氫-乙酸乙酯溶液中Boc-Arg-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl脫去Boc生成Arg-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl ； (14)在無水K2CO3存在下在無水THF中香草醛與溴乙酸乙酯反應生成3-甲氧基-4-氧乙醯乙酯基苯甲醛； (15)在民03、(nBuo)3B和nBu-NH存在下3，4_二甲氧基苯甲醛在無水乙酸乙酯中與乙醯丙酮縮合為6- (3，4- 二-甲氧苯基)-5，6-己烯-2，4- 二酮； (16)在民03、(nBuo)0和nBu-NH存在下，在無水乙酸乙酯中香草醛與乙醯丙酮縮合為6- (3-甲氧基-4-輕苯基)-5,6-己烯-2,4- 二酮； (17)在B203、(nBuo)3B和nBu-NH存在下，在無水乙酸乙酯中6-(3-甲氧基苯基)-5，6-己烯-2，4-二酮與3-甲氧基-4-氧乙醯乙酯基苯甲醛縮合為1-(3-甲氧基苯基)~1~ (4-氧乙酸乙酯基-3_甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5- 二酮,或在B203、(nBuo) 3B和nBu-NH存在下,在無水乙酸乙酯中6-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-5,6-己烯-2,4- 二酮與3-甲氧基-4-氧乙醯乙酯基苯甲醛縮合為1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙醯乙酯基_3_甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3, 5- 二酮； (18)在NaOH存在下在丙酮中將1-(3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙醯乙酯基-3-甲氧基苯基)-1，6_庚二烯-3，5-二酮水解為1-(3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酸基-3-甲氧基苯基)-1，6_庚二烯-3，5-二酮，或在NaOH存在下在丙酮中將1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙醯乙酯基-3-甲氧基苯基)-1，6_庚二烯-3，5-二酮水解為1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酸基-3-甲氧基苯基)_1，6-庚二烯-3，5-二酮； (19)在DCC和HOBt存在下在無水THF中1-(3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酸基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5- 二酮與Lys (Boc) -OBzl縮合為1- (3-甲氧基苯基)~7~ (4~氧乙醯-Lys (Boc)-OBz 1-3-甲氧基苯基)_1，6-庚二烯_3，5_ 二酮，或在DCC和HOBt存在下在無水THF中1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酸基-3-甲氧基苯基)-1，6_庚二烯-3，5-二酮與Lys (Boc)-OBzl縮合為1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙醯-Lys (Boc)-OBz 1-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮； (20)在氯化氫-乙酸乙酯溶液中1-(3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙醯-Lys (Boc)-OBz 1-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5- 二酮脫去Boc生成1-(3-甲氧基苯基)-7- (4-氧乙醯-Lys-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5- 二酮，或在氯化氫-乙酸乙酯溶液中1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙醯-Lys (Boc)-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮脫去Boc生成1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙醯-Lys-OBz 1-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮； (21)在NaOH存在下，在甲醇中將1-(3-甲氧基苯基)-7_[4_氧乙醯-Lys (Boc)-OBz 1-3-甲氧基苯基]_1，6-庚二烯-3, 5- 二酮水解為1-(3-甲氧基苯基)-7- (4-氧乙醯-Lys-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5- 二酮或在NaOH存在下，在甲醇中將1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙醯-1^8-( 21-3-甲氧基苯基)-1，6_庚二烯-3，5-二酮水解為1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙醯-Lys-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯 _3，5-二酮； (22)在DCC和HOBt存在下在無水THF中Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)與1-(3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙醯-Lys-OBz 1-3-甲氧基苯基)_1，6-庚二烯-3，5-二酮縮合為1-(3-甲氧基苯基)-rJ- {4-氧乙酸-Lys [Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) -OBzl] -3-甲氧基苯基}-1，6_ 庚二烯-3，5- 二酮，或在DCC和HOBt存在下在無水THF中Boc-Pro-Ala-Lys (Boc)與1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7- (4-氧乙醯-Lys-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5- 二酮縮合為 1- (4-甲基-3-甲氧基苯基)-1- {4_氧乙酸-Lys [Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) -OBzl] -3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮； (23)在NaOH存在下在甲醇中將1_(3_甲氧基苯基)_7_{4_氧乙醯-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys (Boc)-OBzl]-3-甲氧基苯基} _1，6-庚二烯-3，5-二酮水解為1-(3-甲氧基苯基)-rJ- {4-氧乙酸-Lys [Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) ] _3_ 甲氧基苯基} -1,6_ 庚二稀-3, 5_ 二酮，或在NaOH存在下在甲醇中將1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)_7_{4-氧乙醯-Lys-[Boc-Pro-Ala-Lys (Boc)-OBzl]-3-甲氧基苯基} _1，6_ 庚二烯 _3，5_ 二酮水解為 1-(4-甲基 _3_ 甲氧基苯基)-7-{4-氧乙醯-Lys [Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) ] _3_ 甲氧基苯基} -1，6_ 庚二烯-3，5- 二酮； (24)在DCC和HOBt存在下1-(3-甲氧基苯基)-7-{4_氧乙酉先-Lys [Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) ] -3-甲氧基苯基}-1，6_ 庚二 稀-3，5- 二麗與Arg-Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl 縮合為 1- (3_ 甲氧基苯基)-7- {4_氧乙酉先-Lys [Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) ] -Arg-Gly-Asp- (OBzl) -Val-OBzl] -3-甲氧基苯基} _1，6_ 庚二稀 _3，5_ 二麗； (25)在DCC和HOBt存在下1-(3-甲氧基苯基)-7_{4_氧乙酉先-Lys [Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) ] -3-甲氧基苯基}-1，6_ 庚二 稀 _3，5_ 二麗與Ala-Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl 縮合為 1- (3-甲氧基苯基)_7_ {4_ 氧乙酉先-Lys [Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) ] -Ala-Gly-Asp- (OBzl) -Val-OBzl] -3-甲氧基苯基} -1，6_ 庚二稀-3，5_ 二麗； (26)在DCC和HOBt存在下1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)_7_{4_氧乙酉先-Lys [Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) ] -3-甲氧基苯基}-1，6_ 庚二 稀-3，5- 二麗與Arg-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 縮合為 1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)_7_{4-氧乙醯-Lys [Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) ] -Arg-Gly-Asp- (OBzl) -Val-OBzl] -3-甲氧基苯基} -1，6_ 庚二稀-3，5- 二酮； (27)在DCC和HOBt存在下1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)_7_{4_氧乙酉先-Lys [Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) ] -3-甲氧基苯基}-1，6_ 庚二 稀-3，5- 二麗與Arg-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 縮合為 1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)_7_{4-氧乙醯-Lys [Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) ] -Arg-Gly-Asp- (OBzl) -Val-OBzl] -3-甲氧基苯基} -1，6_ 庚二稀-3， 5-二酮； (28)在NaOH的甲醇溶液中將1_(3_甲氧基苯基)-7_{4_氧乙醯-Lys[Boc-PiO-Ala-Lys (Boc) ] -Arg-Gly-Asp- (OBzl) -Val-OBzl] -3-甲氧基苯基} -1，6_ 庚二稀-3，5_ 二麗水解為 1- (3-甲氧基苯基)_7_ {4-氧乙酉先-Lys [Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) ] -Arg-Gly-Asp-Val]-3_甲氧基苯基}-l，6-庚二烯-3，5-二酮； (29)在NaOH的甲醇溶液中將1_(3_甲氧基苯基)_7_{4_氧乙醯-Lys[Boc-PiO-Ala-Lys (Boc) ] -Ala-Gly-Asp- (OBzl) -Val-OBzl] -3-甲氧基苯基} -1，6_ 庚二稀-3，5_ 二麗水解為 1- (3-甲氧基苯基)-7- {4_ 氧乙酉先-Lys [Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) ] -Ala-Gly-Asp-Val] -3-甲氧基苯基} -1，6-庚二烯-3，5- 二酮； (30)在NaOH的甲醇溶液中將1-(4-甲基_3_甲氧基苯基)-7_{4_氧乙醯-LystBoc-Pi'o-Ala-Lys (Boc) ] -Arg-Gly-Asp- (OBzl) -Val-OBzl] -3-甲氧基苯基} _1，6_庚二稀-3，5_二麗水解為 1_ (4-甲基-3-甲氧基苯基)-1- {4_ 氧乙酉先-Lys [Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) ] -Arg-Gly-Asp-Val]-3-甲氧基苯基} _1，6_ 庚二烯 _3，5_ 二酮； (31)在NaOH的甲醇溶液中將1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-{4_氧乙醯-LysEBoc-Pi'o-Ala-Lys (Boc) ] -Ala-Gly-Asp- (OBzl) -Val-OBzl] -3-甲氧基苯基} _1，6_庚二稀-3，5_二麗水解為 1_(4_ 甲基 _3_ 甲氧基苯基)_7_ {4_ 氧乙酉先-Lys [Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) ]-Ala-Gly-Asp-Val]-3-甲氧基苯基} _1，6_ 庚二烯 _3，5_ 二酮； (32)在氯化氫的乙酸乙酯溶液中將1-(3-甲氧基苯基)-7-{4_氧乙醯-LyS[B0C-PiO-Ala-Lys (Boc) ] -Arg-Gly-Asp-Val] -3-甲氧基苯基} -1，6_ 庚二稀-3，5_ 二麗脫去 Boc 生成1-(3-甲氧基苯基)-1- {[4-氧乙酸-Lys (Pro-Ala-Lys) -Arg-Gly-Asp-Val] -3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮； (33)在氯化氫的乙酸乙酯溶液中將1-(3-甲氧基苯基-Ala-Lys (Boc) ]-Ala-Gly-Asp-Val]-3-甲氧基苯基} -1,6_ 庚二稀-3, 5_ 二麗脫去 Boc 生成 1_(3_ 甲氧基苯基)_7_ {4_ 氧乙酸-Lys [Pro-Ala-Lys]-Ala-Gly-Asp-Val] _3_ 甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮； (34)在氯化氫的乙酸乙酯溶液中將1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-{4_氧乙醯-Lys-[Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) ]-Arg-Gly-Asp-Val]-3-甲氧基苯基} -1,6_ 庚二稀-3, 5_ 二麗脫去 Boc 生成 1- (4-甲基-3-甲氧基苯基)-rJ- {4_ 氧乙酸-Lys [Pro-Ala-Lys] -Arg-Gly-Asp-Val]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮； (35)在氯化氫的乙酸乙酯溶液中將1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-{4_氧乙醯-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) ]-Ala-Gly-Asp-Val]_3_ 甲氧基苯基} -1,6_庚二稀-3, 5_二麗脫去Boc 生成 1_(4_ 甲基-3-甲氧基苯基)_7_ {4_ 氧乙酸-Lys [Pro-Ala-Lys]-Ala-Gly-Asp-VaI]-3-甲氧基苯基}-1，6_庚二稀-3, 5_ 二麗。
3.權利要求1的6種偽肽的溶血栓活性。
4.權利要求1的6種偽肽的抗血栓活性。
5.權利要求1的6種偽肽的抗炎活性。
6.權利要求1的6種偽肽的OH自由基清除活性。
7.權利要求1的6種偽肽作為溶血栓藥物的應用。
8.權利要求1的6 種偽肽作為溶血栓和抗血栓藥物的應用。
9.權利要求1的6種偽肽作為溶血栓、抗血栓形和抗炎藥物的應用。
10.權利要求1的6種偽肽作為溶血栓、抗血栓形、抗炎和OH自由基清除藥物的應用。
全文摘要
本發明公開了通式I所示的6種偽肽，式中R1為H或CH3，R2為Lys或Lys(Pro-Ala-Lys)-Arg-Gly-Asp-Val或Lys(Pro-Ala-Lys)-Ala-Gly-Asp-Val。本發明進一步公開了它們的製備方法和用途。本發明的化合物具有優秀的溶血栓活性、抗血栓活性、抗炎活性、OH自由基清除活性以及納米結構。
文檔編號A61P29/00GK103159835SQ20111041515
公開日2013年6月19日 申請日期2011年12月13日 優先權日2011年12月13日
發明者趙明, 彭師奇, 吳建輝, 王玉記, 王楓 申請人:首都醫科大學