2－(4,6－二甲基嘧啶基－2－氧基)－3－[2－(3,4－二甲氧基苯基)乙氧基]－3,3－二...的製作方法

2023-05-27 13:19:06

專利名稱：2－(4,6－二甲基嘧啶基－2－氧基)－3－[2－(3,4－二甲氧基苯基)乙氧基]－3,3－二 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及式(I)化合物的固體結晶形式 WO 98/09953中描述了通式(A)的吖嗪基氧基-和苯氧基-二芳基羧酸衍生物 及其作為混合ETA/ETB內皮素受體拮抗劑的用途。表2描述了一種具有極好的ETA和ETB受體親合性，以外消旋物且，特別是，以S-對映體形式的化合物(I-445)。I-445的結構由式(B)給出。 在實施例14中描述了I-445的合成。此物質的提純包括在乙醚中溶解該游離酸並用1 M NaOH水溶液提取，而後再用1 M HCl轉變為游離酸並結晶。
然而，人們發現化合物(I-445)很難在工業規模進行製備，儘管其具有極好的藥理作用。為達到製藥目的要求的超過99.5％的高純度是很困難的。此外，人們發現該物質在乾燥期間可形成特別高的靜電電荷。
因而本發明的目的在於提供一種具有類似於I-445所顯示的藥理學內皮素拮抗效果，但不具有I-445在提純和加工中的缺點的化合物。
現在我們發現式(I)的化合物2-(4，6-二甲基嘧啶基-2-氧基)-3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基]-3，3-二苯基丙酸鈉可實現此目的。 式(I)的化合物具有與I-445相同的活體外對ETA和ETB受體的受體親合性。這裡，S-構型為更有效的對映體，因此構成發明的優選實施方案。
化合物(I)可以通過本領域技術人員所熟知的方法由已知化合物I-445獲得。關於I-445的製備可參照文獻WO 98/09953，其內容在此引入作為參考。通過羧酸與適當的強鹼進行脫質子化而引入鈉作為平衡離子可取得良好的結果。尤其適宜的是氫氧化鈉。做為選擇也可以使用醇鈉，結果類似。
可以使鈉鹽結晶的適當的溶劑為醇類，在其中可加入其它極性稍小的溶劑，例如，異丙醇與MTB醚的混合物。
可以在-20至+100℃的溫度範圍進行鹽形成反應，優選在室溫至60℃的溫度範圍。超出此範圍的反應溫度不會在某種程度上使產率提高。因此可在-20℃和室溫的溫度之間進行結晶。此範圍之外的溫度並不會帶來特別有利之處。
化合物(I)為一種易於加工的固體結晶物質，可得到非常高的純度，且非常適合於蓋侖製劑方法。在此化合物(I)上沒有觀察到在固體游離酸(I-445)上發現的靜電電荷。
本發明還涉及化合物(I)作為藥品的用途。因而可以製備有效用於治療由內皮素所引起的疾病的藥物。
具體地，這些疾病為張力過高，肺高壓，心肌梗塞，心絞痛，心律失常，急性/慢性腎衰竭，慢性心功能不全，腎機能不全，腦血管痙攣，腦缺血，蛛網膜下出血，偏頭痛，哮喘，ateriosclerosis，內毒素性休克，器官的內毒素誘導障礙，血管內血凝固，血管成形術和旁路術後再狹窄，良性的前列腺肥大，缺血性的和毒素引起的腎機能不全或壓力過高，癌症和間質腫瘤的生長，對比物質引起的腎機能不全，胰腺炎，胃腸潰瘍，和勃起機能障礙。本發明更進一步涉及式I的內皮素受體拮抗劑與腎素-血管-張力蛋白體系抑制劑的組合物。腎素-血管-張力蛋白體系抑制劑為腎素抑制劑，血管張力蛋白-II拮抗劑和血管張力蛋白轉化酶(ACE)抑制劑。優選將式I的內皮素受體拮抗劑與ACE抑制劑聯合。
化合物(I)可以以常規的方式口服或胃腸外給藥。劑量取決於病人的年齡，狀況，以及體重，以及取決於所使用的給藥方法。通常，活性組分的日劑量口服通常為約0.5-50毫克/公斤體重，腸胃外給藥為約0.1-10毫克/公斤體重。
化合物(I)可以以固體或液態形式使用通常的方法給藥，例如作為片劑，包衣片劑，膠囊，粉末，粒劑，糖衣丸，栓劑，溶液，油膏，乳劑或噴霧劑使用。這些製劑是用常規的方式製造的。這些活性物質可以與常規的醫學填充劑結合，例如片劑粘合劑，填料，防腐劑，片劑崩解劑，流動調節劑，增塑劑，潤溼劑，分散劑，乳化劑，溶劑，阻滯劑，抗氧化劑；和/或燃料氣(參見H.Sucker等人Pharmazeutische Technologie，Thieme Verlag，Stuttgart，1991)。得到的給藥形式通常包含按重量計0.1到90wt％濃度的活性組分。
在10-21℃的溫度下向該溶液中於30分鐘內加入3kg氨基鋰。
然後加入10kg 4，6-二甲基嘧啶基-2-甲基碸，且將混合物在35℃攪拌23小時。
反應完成後，冷卻混合物至10℃，然後加入240L軟化水。
向此溶液中加入70L MTB，而後加入40L 20％濃度的鹽酸。水相的pH值為2-3。
接著分去水相，用70L軟化水再次洗滌有機相而後將其排放到一個大桶中。
在第二個容量400L的反應器中，向280L異丙醇中加入3.2kg50％濃度的氫氧化鈉溶液，在50℃下將混合物攪拌2小時。然後冷卻混合物至20-25℃。
在將其加入到上述異丙醇化的NaOH溶液中之前，將上述大桶中的MTB相用玻璃料過濾澄清。
在20-25℃下攪拌一小時，然後在45-50℃下攪拌一小時，最後在20-25℃的溫度下攪拌13小時。
通過過濾分離產物，將殘餘物在過濾機上用50L異丙醇洗滌，而後在過濾機上於夾套溫度為50℃下用氮氣乾燥。
得到19.2kg微晶的產物，純度通過HPLC測定為99.7％。
權利要求
1.固體結晶形式的式(I)化合物
2.如權利要求1定義的化合物，其為S-對映體形式。
3.一種使用如權利要求1和權利要求2中所定義的化合物用於藥物生產的方法。
4.權利要求3中定義的方法，為用於治療哮喘的藥物的生產方法。
5.一種含有權利要求1或權利要求2所定義的化合物作為活性物質的藥物。
全文摘要
2－(4,6－二甲基嘧啶基－2－氧基)－3－[2－(3,4－二甲氧基苯基)乙氧基]－3,3－二苯基丙酸鈉及其作為內皮素拮抗劑的用途固體結晶形式的式(I)化合物,及其作為藥物的用途。
文檔編號A61P1/04GK1384822SQ00814871
公開日2002年12月11日 申請日期2000年10月17日 優先權日1999年10月27日
發明者R·詹森 申請人:巴斯福股份公司