獲得v晶形阿戈美拉汀的新方法
2023-05-27 16:32:56
專利名稱：：獲得v晶形阿戈美拉汀的新方法
技術領域：
：本發明涉及獲得式(I)的阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基乙醯胺的V晶形的新方法formulaseeoriginaldocumentpage4背景4支術阿戈美拉汀或N-l2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基l乙醯胺具有有價值的藥理學性質。實際上，其具有雙重特性，其一方面是褪黑激素能系統受體的激動劑，另一方面，其又是5-HT2c受體的拮抗劑。這些性質使其具有中樞神經系統活性，並且更尤其是使其具有治療重症抑鬱、季節性情感障礙、睡眠障礙、心血管病狀、消化系統病狀、由於時差導致的失眠和疲勞、食慾障礙和肥胖的活性。已經在歐洲專利EP0447285中對阿戈美拉汀、其製備以及其在治療中的應用進行了描述。鑑於這種化合物的藥用價值，以極佳的純度獲得這種化合物，並且尤其是以具有使其可在對溫度、光照、溼度或氧氣水平沒有特殊要求的情況下長期儲存的有價值特性的可充分再現形式獲得這種化合物是很重要的。專利申請EP1752443描述了一種定義明確的阿戈美拉汀結晶形式一V晶形，其特徵在於下面的X-射線粉末衍射圖，該衍射圖是用SiemensD5005衍射儀(銅對陰極)進行測量的，並且以晶面間距d、Bragg's角26和相對強度(表示為相對於最強線的百分比)進行表達tableseeoriginaldocumentpage5這種以可再現方式獲得的明確定義的晶形具有很有價值的形態學性質，尤其是具有遠遠高於所述其它形式的比表面積。然而，其儲存穩定期很短，並且在所有的情況中，都低於6個月。
發明內容申請人現在研製了一種以可充分再現的方式獲得V晶形形式的阿戈美拉汀的新方法，籍此增加了其隨著時間的流逝的穩定性。因此，這種新方法使得可以獲得具有與其藥學應用相容的性質的V晶形形式的阿戈美拉汀。過去僅能通過所謂的"高能"研磨或通過用已經用研磨獲得的結構純淨的形式進行種晶來獲得V晶形。申請人現在令人吃驚地發現，可以用噴霧乾燥來獲得這種形式。事實上，噴霧乾燥是一種用於獲得小粒度固體顆粒的常用技術。所得物質常常是無定形的(藥學工業中的無定形狀態，多晶型現象(Amorphousstate,Polymorphisminpharmaceuticalindustry),R.Hilfiker編輯，Wiley-VCHWeinheim2006，第X章，第259-285頁，S.Petit和G.Coquerel)。與其相反，在本發明中，可以用噴霧乾燥來獲得一種定義明確的晶形一V型，並且該晶形具有更好的隨著時間的流逝的穩定性。更具體地講，本發明涉及一種獲得V晶形形式的式(I)的阿戈美拉汀的新方法，該方法的特徵在於在噴霧乾燥器中將溶解於一種或兩種可以以任意比例混溶並且沐點低於120°C的溶劑中的阿戈美拉汀溶液霧化。噴霧乾燥是一種在農業、食品和藥學領域中常用的技術，用其來對被噴灑穿越熱氣體的溶液進行乾燥。在實踐中，用於乾燥溶液的氣體是空氣，但一些使用有機溶劑的製藥方法需要用惰性氣體作為乾燥氣體以避免某些分解過程。本發明的結晶操作優選地是用噴霧乾燥器來進行的。本發明的霧化更優選地是根據使用具有平行流並且更優選地具有並向流(即，噴霧的溶液和乾燥氣流處於同一個方向上)的噴嘴的霧化原理來進行的。所用氣體有利地是壓縮空氣或惰性氣體，例如氮氣。用於本發明方法的優選溶劑有乙醇、水、異丙醚、甲醇、乙酸乙酯或丙酮。所用阿戈美拉汀溶液的最小濃度為5g/l，並且更優選使用10g/l的溶液。本發明方法的入口溫度有利地為7(TC至120'C。在本發明的結晶方法中，可以使用用任何方法獲得的式(I)的阿戈美拉汀。具體實施例方式用下文的實施例對本發明進行非限制性說明。實施例l:N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基j乙醯胺的V晶形將阿戈美拉汀在乙醇/異丙醚混合物(50/50:v/v)中的10g/1的溶液引入到BUCHIl卯小型噴霧乾燥器的霧化器中。乾燥室的入口溫度為卯。C，出口溫度為66°C。在收集碗中回收被霧化了的粉末並用下面的晶體學數據對其進行鑑定1)用SiemensD5005衍射儀獲得的圖鐠，使用3°-30。的20角範圍，0.04°的跨距且每個跨距4秒-晶胞的晶體結構:單斜晶，-晶胞參數a=11.967A，b=17.902A，c=15.423A,j3=124.5。-空間群P2,/n-晶胞中分子的數目8(Z，=2)-晶胞的體積:V晶胞-2720.0A32)下面的X-射線粉末衍射圖，其是用SiemensD5005衍射儀(銅對陰極)測得的，並且以晶面間距d、Bragg's角20和相對強度(表示為相對於最強線的百分比)進行表達tableseeoriginaldocumentpage8實施例2:通過霧化獲得的N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基j乙醯胺的V晶形隨著時間的流逝的穩定性將lg實施例l獲得的化合物的樣品放置在常規儲存條件下環境壓力和溫度。在21個月後，所得樣品的衍射圖沒有發生變化，其仍然具有所得V晶形的特性。權利要求1、獲得式(I)的阿戈美拉汀的V晶形的方法其特徵在於在噴霧乾燥器中將溶解於一種或兩種可以以任意比例混溶並且沸點低於120℃的溶劑中的阿戈美拉汀溶液霧化。2,如權利要求1所述的製備式(I)化合物的V晶形的方法，其特徵在於所得化合物具有下面的X-射線粉末衍射圖，該衍射圖是用SiemensD5005衍射儀(銅對陰極)測得的，並且以晶面間距d、Bragg's角26和相對強度(表示為相對於最強線的百分比)進行表達tableseeoriginaldocumentpage23.如權利要求1所述的製備式(I)化合物的V晶形的方法，其特徵在於所用溶劑是乙醇和異丙醚。4.如權利要求1所述的製備式(I)化合物的V晶形的方法，其特徵在於所用氣體是氮氣。5.如權利要求1所述的製備式(I)化合物的V晶形的方法，其特徵在於所用阿戈美拉汀溶液的最小濃度為5g/1。全文摘要本發明涉及獲得V晶形阿戈美拉汀的新方法。更具體地講，本發明涉及獲得式(I)化合物的V晶形的方法。文檔編號C07C233/18GK101643432SQ20091016030公開日2010年2月10日申請日期2009年8月5日優先權日2008年8月5日發明者D·馬丁斯,G·科克雷爾,J·裡諾爾,P·朗格盧瓦申請人:瑟維爾實驗室