一種甲巰咪唑的合成及精製方法與流程

2023-05-27 12:41:21 1

本發明屬於藥物合成領域，涉及一種甲巰咪唑的合成及精製方法，具體涉及一種以甲氨基乙醛縮乙二醇和硫氰酸銨為原料，以鹽酸為催化劑、相轉移催化劑作用下縮合反應得到甲巰咪唑粗品，經精製得到符合藥典標準的甲巰咪唑的適合工業化生產的製備方法。

背景技術：

甲巰咪唑(methimazole)，化學名2-巰基-1-甲基咪唑，為常用的抗甲狀腺藥物，臨床上用於各種甲狀腺功能亢進症(俗稱「甲亢」)的治療，特別適用於病情較輕，甲狀腺輕中度腫大患者，其作用機制是抑制甲狀腺素和三碘甲狀腺原氨酸的合成。

目前甲巰咪唑的合成方法主要有以下兩種方法：具體的為以下方法：

(一)以甲氨基乙醛縮乙二醇為原料與硫氰酸鉀水溶液在酸性條件下進行縮合反應，反應完成後減壓蒸餾脫除水分，然後加入乙酸乙酯溶解底物，過濾除去不溶物，減壓蒸餾除去乙酸乙酯，析出固體，然後加入純化水重結晶即得產品甲巰咪唑。該工藝路線較短，收率高，但操作工藝複雜，甲巰咪唑水溶性大，反應完成後需要減壓脫水，故而能耗大、生產周期長，而且使用硫氰酸鉀價格較為昂貴的原料，加大了生產成本。

(二)以n-甲基咪唑為原料低溫條件採用正丁基鋰的正己烷溶液拔氫反應，然後分批加入硫粉，室溫反應10h，然後加水淬滅反應，經酸化、濃縮得到甲巰咪唑粗品，然後加入乙酸乙酯重結晶，即得到淡黃色產品甲巰咪唑，純度99％以上。但此工藝需要運用到正丁基鋰作為拔氫試劑，需要嚴格的無水無氧反應、嚴格控制反應溫度，操作條件極為苛刻，存在嚴重的安全隱患，因此，不利於工業化生產。

技術實現要素：

本發明是針對現有技術存在的缺陷，提供一種工藝簡單、原料易得、反應條件溫和、生產周期短，能夠適應於工業化的生產方法。

一種甲巰咪唑的合成及精製方法，該方法是以甲氨基乙醛縮乙二醇和硫氰酸銨為原料，在酸催化劑和相轉移催化劑存在的條件下進行縮合反應；反應完成後，加入飽和食鹽水混勻，之後加入有機溶劑進行萃取，得到的有機層進行乾燥和濃縮後得到甲巰咪唑粗品，將得到的粗品在溶劑中加熱溶解後加入活性炭脫色、過濾、乾燥得甲巰咪唑精品。

本發明技術方案中：甲氨基乙醛縮乙二醇和硫氰酸銨摩爾比為1：1.2～1：3。

本發明技術方案中：縮合反應所選取酸催化劑為鹽酸、硫酸或對甲苯磺酸；作為優選：縮合反應所選取酸催化劑與甲氨基乙醛縮乙二醇的摩爾比為0.05：1～0.8：1。

本發明技術方案中：縮合反應所選取的相轉移催化劑為四丁基溴化銨或苄基三乙基氯化銨。作為優選：縮合反應所選取的相轉移催化劑與甲氨基乙醛縮乙二醇的摩爾比為0.01：1～0.25：1。

在另一些實施方案中：縮合反應所選取的相轉移催化劑為聚乙二醇，聚乙二醇與甲氨基乙醛縮乙二醇的質量比為0.01～1：1。

本發明技術方案中：縮合反應溫度為30～100℃，優選反應溫度為40～70℃；縮合反應時間為4～8h。

本發明技術方案中：所述的萃取所用有機溶劑四氫呋喃或1,4-二氧六環。

本發明技術方案中：粗品溶解所用溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、丙酮、1,4-二氧六環的一種或幾種溶劑的混合。

有益效果

本法是一種具有反應條件溫和、操作安全、操作工藝簡單，後處理方便，產品收率高達90.6％，精製後符合藥典標準的成本低、生產周期短、易於工業化生產的有效方法。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明做進一步說明，但本發明的保護範圍不限於此。

實施例1

將甲氨基乙醛縮乙二醇(294g，2.0mol，1.0eq)、硫氰酸銨(198g，2.6mol，1.3eq)和去離子水(200ml)混合後攪拌溶解，然後加入苄基三乙基氯化銨(22.8g，2.6mol，0.05eq)、對甲苯磺酸(38.1g，0.2mol，0.1eq)，升溫至50℃進行縮合反應8h，tlc監控原料消失(vpe/ea＝15：1，kmno4顯色)，反應完成後，加入200ml飽和食鹽水，四氫呋喃(300ml*2)，萃取，分液，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到淡紅色固體甲巰咪唑粗品171g，收率75％，純度為94.7％。

將150g淡紅色粗產品甲巰咪唑加入300ml甲醇中，加熱完全溶解後，加活性炭脫色，回流30min，趁熱過濾，冷卻至0℃，過濾，45℃真空乾燥，即得白色固體甲巰咪唑139g，收率為92.7％。測定m.p：145℃，純度99.6％。

實施例2

將甲氨基乙醛縮乙二醇(221g，1.5mol，1.0eq)、硫氰酸銨(206g，2.7mol，1.8eq)、去離子水(200ml)攪拌溶解，然後加入peg-2000(15g)升溫至40℃，然後向其中緩慢加入98％濃硫酸(40mlg，0.74mol)，1h加入完畢，然後升溫至70℃反應5h，tlc監控原料消失(vpe/ea＝15：1，kmno4顯色)，反應完成後，加入200ml飽和食鹽水，四氫呋喃(300ml*2)，萃取，分液，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到淡紅色固體甲巰咪唑粗品139.4g，收率81.4％，純度為95.8％。

將120g淡紅色粗產品甲巰咪唑加入200ml乙醇中，加熱完全溶解後，加活性炭脫色，回流30min，趁熱過濾，冷卻至0℃，過濾，45℃真空乾燥，即得白色固體甲巰咪唑115g，收率為95.8％。測定m.p：146℃，純度99.6％。

實施例3

將甲氨基乙醛縮乙二醇(353g，2.4mol，1.0eq)、硫氰酸銨(274g，3.6mol，1.5eq)、去離子水(260ml)攪拌溶解，然後加入四丁基溴化銨(38.7g,0.12mol，0.05eq)升溫至40℃，然後向其中緩慢加入37％濃鹽酸(50ml，0.6mol)，1h加入完畢，然後升溫至60℃反應6h，tlc監控原料消失(vpe/ea＝15：1，kmno4顯色)，反應完成後，加入300ml飽和食鹽水，1,4-二氧六環(450ml*2)，萃取，分液，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到淡紅色固體甲巰咪唑粗品255g，收率93.2％，純度為96.8％。

將250g淡紅色粗產品甲巰咪唑加入500ml丙酮中，加熱完全溶解後，加活性炭脫色，回流30min，趁熱過濾，冷卻至0℃，過濾，45℃真空乾燥，即得白色針狀結晶甲巰咪唑243g，收率為97.2％。測定m.p：146℃，純度99.7％。