新型硫鏈絲菌素類似物及其製法和用途的製作方法

2023-05-27 01:54:21

專利名稱：新型硫鏈絲菌素類似物及其製法和用途的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物領域和生物技術工程領域，具體地涉及一類新型硫鏈絲菌素類似物及其製法和用途。
背景技術：
硫肽類抗生素是一類富含硫元素，胺基酸殘基被高度修飾的環肽類化合物，它們中大部分都是由放線菌產生，具有良好的抗菌活性。這類化合物都擁有一個三或四取代的吡啶核心，多個噻唑、噁唑或噻唑啉等氮雜環及脫水胺基酸，有的還帶有高度修飾的芳香環側鏈。研究表明，硫肽類抗生素大都可以抑制細菌(尤其是革蘭氏陽性菌)的生長，對多種耐藥性的條件致病菌具有較強的殺傷作用。硫肽類抗生素作用機制都是通過與核糖體結合，從而抑制蛋白質的合成來實現的。根據它們結合位點的不同，大體上可分為兩類(I) 與50S核糖體亞單元上的23S rRNA-L11蛋白複合物結合，抑制延長因子的GTPase活性，從而抑制蛋白質的合成；(2)與延長因子Tu蛋白複合物結合，抑制Ef-Tu · GTP · aa-tRNA複合物的形成，從而抑制蛋白質的合成。作為硫肽類抗生素家族中較早發現的成員之一，硫鏈絲菌素(Thiostrepton)(也稱為硫鏈絲菌肽或bryamycin)由於其優良的抗菌活性，很早就在工業上得到廣泛的應用。 在結構上，硫鏈絲菌素除了具有硫肽類抗生素的特徵大環骨架以外，還具有一個特殊的喹萘啶酸側環，因此合成途徑非常複雜。為了提高硫鏈絲菌素的抗菌活性以及其他特性，本領域一直在嘗試開發硫鏈絲菌素的各類衍生物或類似物，然而迄今為止尚未成功開發出具有活性更高等優點的硫鏈絲菌素類似物。因此，本領域迫切需要開發各類新型的硫鏈絲菌素類似物。

發明內容
本發明的目的就是提供一類具有活性更高和/或水溶性更高等優點的新型硫鏈絲菌素類似物。本發明的另一目的是提供所述的硫鏈絲菌素類似物的製法和用途。在本發明的第一方面，提供了一種硫鏈絲菌素類似物或其藥學上可接受的鹽，所述的類似物是硫鏈絲菌素側鏈末端的醯胺基團中的NH2被其他官能團取代所形成的硫鏈絲菌素。在另一優選例中，所述的硫鏈絲菌素類似物或其藥學上可接受的鹽具有下式A所
示的結構式
權利要求
1.一種硫鏈絲菌素類似物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述的類似物是硫鏈絲菌素側鏈末端的醯胺基團中的NH2被其他官能團取代所形成的硫鏈絲菌素。
2.如權利要求I所述的硫鏈絲菌素類似物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述的硫鏈絲菌素類似物具有下式A所示的結構式
3.如權利要求I所述的硫鏈絲菌素類似物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述的類似物包括結構式如式I所示的甲酯硫鏈絲菌素，和結構式如式II所示的羧酸硫鏈絲菌素
4.一種藥物組合物，其特徵在於，含有如權利要求I所述的硫鏈絲菌素類似物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。
5.如權利要求I所述的硫鏈絲菌素類似物或其藥學上可接受的鹽的用途，其特徵在於，所述的硫鏈絲菌素被(a)用於製備抗菌的組合物；(c)用於抑制微生物生長的組合物； (C)用於製備治療細菌感染的組合物；或(d)用作飼料添加劑。在另一優選例中，所述的組合物是藥物組合物和飼料組合物。在另一優選例中，所述的飼料添加劑是抗菌劑。在另一優選例中，所述的微生物或細菌包括革蘭氏陽性菌。
6.一種體外非治療性地抑制微生物生長或者殺滅微生物的方法，其特徵在於，包括步驟在需要處理的場所施用權利要求I所述的硫鏈絲菌素類似物或其藥學上可接受的鹽。另一方面，提供一種治療動物的細菌感染的方法，其特徵在於，包括步驟給需要治療的哺乳動物施用權利要求I所述的硫鏈絲菌素類似物或其藥學上可接受的鹽或權利要求3 所述的藥物組合物。
7.一種製備藥物組合物的方法，其特徵在於，包括步驟將權利要求I所述的硫鏈絲菌素類似物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體進行混合，從而形成藥物組合物。
8.一種製備飼料組合物的方法，其特徵在於，包括步驟將權利要求I所述的硫鏈絲菌素類似物或其藥學上可接受的鹽作為飼料添加劑和飼料原料進行混合，從而形成含有硫鏈絲菌素類似物或其鹽的飼料組合物。
9.一種可用於產生權利要求I所述的硫鏈絲菌素類似物的勞倫鏈黴菌(Streptomyces Iaurentii)突變菌株，其特徵在於，所述的菌株中選自下組的基因被失活或敲除硫鏈絲菌素生物合成基因簇中的水解酶基因(tsrB)、硫鏈絲菌素生物合成基因簇中的轉氨酶基因 (tsrC)。
10.如權利要求I所述的硫鏈絲菌素類似物的製備方法，其特徵在於，包括步驟(a)在適合表達的條件下，培養權利要求9所述的勞倫鏈黴菌(Streptomyces Iaurentii)突變菌株,從而產生權利要求I所述的硫鏈絲菌素類似物；和(b)從發酵產物中分離出所述的硫鏈絲菌素類似物。
全文摘要
本發明涉及新型硫鏈絲菌素類似物及其製法和用途。具體地，本發明提供了一類對硫鏈絲菌素(Thiostrepton)側鏈末端的醯胺基團用其他官能團進行取代而獲得的硫鏈絲菌素類似物。所獲得的硫鏈絲菌素類似物具有更高的抗菌活性和/或更好的水溶性。與硫鏈絲菌素相比，甲酯硫鏈絲菌素對枯草桿菌等革蘭氏陰性菌的抗菌活性高8倍。
文檔編號A01P1/00GK102603871SQ201110022499
公開日2012年7月25日 申請日期2011年1月20日 優先權日2011年1月20日
發明者劉 文, 廖日晶 申請人:中國科學院上海有機化學研究所