手性呋喃並α,β-不飽和環酮、其製備方法及應用的製作方法
2023-06-06 12:02:06
專利名稱：手性呋喃並α,β-不飽和環酮、其製備方法及應用的製作方法
技術領域：
本發明屬於糖化學及藥物化學領域，具體涉及新型糖基不飽和酮衍生物及其製備方法和應用。
背景技術：
α, β-不飽和羰基廣泛存在於許多具有各種生物活性的天然產物和合成化合物中。這些含有該不飽和基團的化合物，尤其是不飽和內酯、不飽和環酮等具有不同的細胞毒活性、抗菌、抗腫瘤、抗病毒、抗炎、抗胃潰瘍等作用。如典型化合物查耳酮具有抗菌、抗腫瘤、抗雄性激素、抗瘧疾等作用；依他尼酸利尿藥用於治療水腫性疾病，並可提高化療藥物的治療指數。已經上市的含有α，不飽和酮結構單元的藥物還有治療消化性潰瘍的索法酮(Sofalcone)和利膽藥美託查酮(Metochalcone)等。由於α, β-不飽和羰基的共軛體系是一個活潑的Michael受體，在生物體內可以和酶的某些官能團發生加成，因此α, β_不飽和羰基是這些化合物發揮生物活性所必需的官能團。此外，該類化合物又具有較好的化學反應活性。例如通過Michael加成反應得到各種新的羰基化合物；做為親二烯體通過和二烯體發生Diels-Alder反應可得羰基取代環己烯衍生物。因此，α，β -不飽和酮的合成及生物活性研究一直受到人們的重視。另外糖做為三大生命物質之一，一直在生物體中扮演著重要角色。兩種生物活性物質的結合體——帶有不飽和羰基的糖衍生物，具有潛在的生物活性和可以做為前體化合物合成許多生物活性物質如支鏈糖、核苷等，同時糖的手性中心部分或全部引入目標化合物中得到具有手性中心的不飽和酮也將賦予化合物特殊生物活性，因此，此類化合物已經成為一類重要的化學合成目標物。不同的α，不飽和酮可以採用各種不同的方法製備。縮合、氧化、消除、醯化、·一氧化碳插入等不同類型的反應都可用於該類型化合物的製備。例如查耳酮最常用的是採用一分子的芳香酮和一分子的芳香醒在鹼的催化下發生Claisen-Schmidt縮合反應製備(查耳酮類化合物的合成及其生物活性研究進展，廣漢眾了，2011, 42(9)，11-13)。
發明內容
本發明目的在於提供帶有不飽和羰基的糖衍生物一手性呋喃並α，β -不飽和呋喃酮衍生物和手性呋喃並α，不飽和吡喃酮衍生物；另一目的在於提供其製備方法及應用。為實現本發明目的，本發明通過手性原料縮水果糖與苯甲醛的立體選擇性Claisen-Schmidt縮合反應得到具有較好生物活性的新型呋喃並α，β -不飽和呋喃酮衍生物；然後通過羰基遷移擴環重排，得到新型呋喃並α，β-不飽和吡喃酮衍生物。所述的呋喃並α，β -不飽和呋喃酮衍生物以通式I和2表示
權利要求
1.手性呋喃並α，β_不飽和呋喃酮衍生物，其特徵在於，具有如下通式
2.依照權利要求I所述手性呋喃並α，β-不飽和呋喃酮衍生物，其特徵在於，所述的燒基優選甲基、乙基、丙基或異丙基；燒氧基優選甲氧基或乙氧基；燒氣基優選甲氣基、~■甲氨基或乙氨基；滷素優選氟或氯；烷基碸基優選甲碸基。
3.依照權利要求I或2所述手性呋喃並α，β-不飽和呋喃酮衍生物，其特徵在於，通式I構型分別為3& AR, 57 , 87 ;通式2構型分別為3S，AR, 57 , ;C1_C7雙鍵為Z式構型。
4.製備權利要求I所述通式I和2所示化合物的方法，其特徵在於，將1，4:3，6-二縮水果糖和苯甲醛或取代苯甲醛溶於有機溶劑中，在鹼性催化劑存在下，20-100°C反應，反應結束後，柱層析分離依次得到通式I和2所示化合物；有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環、乙腈、乙醇、甲醇、異丙醇、N，N-二甲基甲醯胺中的一種或二種； 所述的取代苯甲醛為一取代、二取代或三取代的苯甲醛，其中取代基分別為氫，C I- 4直鏈或支鏈烷基、C I- 4烷氧基、C I- 4烷氨基、齒素、硝基或C I- 2烷基碸基；所述鹼性催化劑為三乙胺、1，8-二氮雜二環-雙環(5，4，0)-7-十一烯、吡啶、三丙胺、三乙醇胺、乙醇鈉或甲醇鈉中的一種，或為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氟化鉀、氟化鈉、三氧化二鋁中的一種或兩種的混和物。
5.按照權利要求4所述的製備通式I和2所示化合物的方法，其特徵在於，反應溫度優選 40 — 70°C。
6.手性呋喃並α，β-不飽和吡喃酮衍生物，其特徵在於，具有如下通式
7.依照權利要求6所述手性呋喃並α，不飽和吡喃酮衍生物，其特徵在於，所述的烷基優選甲基或乙基；烷氧基優選甲氧基或乙氧基；烷氨基優選甲氨基、二甲氨基或乙氨基；滷素優選氟或氯。
8.依照權利要求6或7所述手性呋喃並α，不飽和吡喃酮衍生物，其特徵在於，所述化合物的立體構型為3兄3a/P ;C5-C8為7式構型，C7-C7a為萬式構型。
9.製備權利要求6所述通式3所示化合物的方法，其特徵在於，將通式I或2所示化合物或通式I和2所示化合物的混合物溶於有機溶劑中，加入Lewis酸，O — 80 V反應，反應結束後，減壓濃縮反應液，柱層析分離得到通式3所示產物；所述有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環、乙腈、乙醇、甲醇、異丙醇、N，N-二甲基甲醯胺中的一種或二種的混合物；所用Lewis酸為無水三氯化鋁、無水氯化鋅、四氯化錫、三氟甲磺酸三甲基矽酯、三氟化硼乙醚中的一種或兩種的混合物。
10.如權利要求I和6所述的手性呋喃並α，β-不飽和環酮衍生物的用途，其特點在於，將其作為活性成份，用於製備抗菌藥物、抗腫瘤藥物或作為製備抗腫瘤藥物或抗菌藥物的先導物使用。
全文摘要
本發明公開了手性呋喃並α,β-不飽和環酮衍生物，其製備方法及應用，屬於糖化學及藥物化學領域。其具有通式1、通式2和通式3所示結構 通式1通式2通式3。該類衍生物具有較好的生物活性，可作為抗菌藥物或作為製備抗菌劑的先導物使用；也可作為抗腫瘤藥物或做為製備抗腫瘤劑的先導物使用；還可以作為有機物或藥物的手性合成中間體，具有進一步研究開發的價值，為豐富α,β-不飽和呋喃酮的合成方法和發現新的生物活性物質開闢了一條新的途徑。
文檔編號A61P31/10GK102924465SQ20121043543
公開日2013年2月13日 申請日期2012年11月5日 優先權日2012年11月5日
發明者劉豐五, 孟詩堯, 賈永康, 劉宏民 申請人:鄭州大學