一種苯並噁唑酮和苯並咪唑酮的N‑芳基化合成方法與流程
2023-06-06 10:45:56
本發明屬於化學製藥和精細化工製備技術領域,涉及一種苯並噁唑酮和苯並咪唑酮的N-芳基化合成方法。
背景技術:
N-芳基苯並噁唑酮和N-芳基苯並咪唑酮結構的化合物及其類似物是一類重要的生物醫藥中間體,經研究表明含有該類結構的化合物同時也具有一定的藥學活性,如在治療抑鬱症以及精神病方面的應用。目前文獻中報導的該類化合物的製備與合成以及應用可以概括為以下幾個方程式:
(1)以碘苯(或取代碘苯)和化合物I為起始原料,碘化亞銅作為催化劑、四甲基庚二酮作為配體,通過一鍋法合成N-芳基噁唑烷酮類化合物,合成路線如方程式A所示。該方法運用便宜的銅類作為催化劑,其缺點在於,使用這種方法製備的N-芳基噁唑烷酮類化合物產率低。
方程式A:
其中R1、R2為氫、甲基、異丙基、苯基,R3為氫、甲基、甲氧基、氟、氯、溴。
(2)以化合物II為起始原料,在HFIP溶劑中,通過二乙酸碘苯氧化C-H鍵進而醯胺化作用,合成目標產物N-苯基苯並咪唑酮,合成路線如方程式B所示,其中HFIP為六氟異丙醇。該方法的缺點在於二乙酸碘苯和六氟異丙醇價格高昂,且含碘化合物汙染環境。
方程式B:
(3)以化合物III為起始原料,DMSO作為溶劑,在氫氧化鉀的作用下,反應生成苯並咪唑酮類化合物,合成路線如方程C所示。該反應的反應條件溫和,但是反應時間較長。
方程式C:
其中R1為氫、甲基、甲氧基、氯、溴、碘,R2為甲基、苄基,R3為苯基。
技術實現要素:
本發明要解決的技術問題是:基於上述問題,本發明提供一種苯並噁唑酮和苯並咪唑酮的N-芳基化合成方法。
本發明解決其技術問題所採用的一個技術方案是:一種苯並噁唑酮和苯並咪唑酮的N-芳基化合成方法,具體為:氮氣保護條件下,2-苯並噁唑酮或1-甲基-2-苯並咪唑酮與苯炔前體混合溶解於溶劑中,加入鹼,加熱反應,減壓蒸餾除去溶劑,殘留物用乙酸乙酯和石油醚為洗脫劑,矽膠柱色譜分離純化,得到N-芳基苯並噁唑酮或N-芳基苯並咪唑酮。
本發明的合成路線如下所示:
進一步地,2-苯並噁唑酮的結構通式為:其中,R為氫、甲基、叔丁基、甲氧基、氟、氯、溴;1-甲基-2-苯並咪唑酮的結構通式為:其中,R為氫、甲基、甲氧基、氟、氯。
進一步地,苯炔前體的結構式為:其中,R』為氫、甲基、甲氧基、胡椒基。
進一步地,鹼為氟化銫。
進一步地,溶劑為非質子性溶劑乙腈。
進一步地,2-苯並噁唑酮或1-甲基-2-苯並咪唑酮、苯炔前體和鹼的摩爾比為1:1~1.5:1~3。
進一步地,反應溫度為60~90℃,反應時間為10~12h。
本發明的有益效果是:以2-苯並噁唑酮或1-甲基-2-苯並咪唑酮、氟化銫以及苯炔前體為原料,通過一步法就可以製備所需要的N-芳基苯並噁唑酮或N-芳基苯並咪唑酮,反應原料廉價易得,反應操作簡單,反應快速高效。
具體實施方式
現在結合具體實施例對本發明作進一步說明,以下實施例旨在說明本發明而不是對本發明的進一步限定。
本發明所用的試劑是參考相關文獻製備,溶劑經過純化和精製。
實施例1
取10毫升封管,稱取50毫克1a,132毫克2a,168毫克氟化銫,加入2毫升乙腈,抽真換氮氣,90℃反應12h。然後減壓蒸餾除去溶劑,殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑,矽膠柱色譜分離純化,得到白色固體3aa,產率為93%。3aa:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57-7.56(m,4H),7.49–7.40(m,1H),7.30–7.26(m,1H),7.21–7.15(m,2H),7.10–7.07(m,1H)。
實施例2
取10毫升封管,稱取50毫克1b,120毫克2a,154毫克氟化銫,加入2毫升乙腈,抽真換氮氣,90℃反應12h。然後減壓蒸餾除去溶劑,殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑,矽膠柱色譜分離純化,得到白色固體3ba,產率為85%。3ba:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56–7.55(m,4H),7.47–7.42(m,1H),7.15(d,J=8.2Hz,1H),6.99-6.95(m,1H),6.89–6.88(m,1H),2.37(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ153.5,140.8,134.0,133.7,131.1,129.8,128.3,125.2,123.6,109.9,109.8 21.5.HRMS(ESI)m/z理論值C14H11NNaO2+[M+Na]+248.0682,實測值248.0687。
實施例3
取10毫升封管,稱取50毫克1c,94毫克2a,120毫克氟化銫,加入2毫升乙腈,抽真換氮氣,90℃反應12h。然後減壓蒸餾除去溶劑,殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑,矽膠柱色譜分離純化,得到白色固體3ca,產率為80%。3ca:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.26(m,4H),7.16-7.15(m,1H),6.90(s,2H),6.77(s,1H),1.00(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.7,147.7,140.6,135.1,133.6 129.8,128.2,125.1,120.0,109.5,106.3,34.9,31.6.HRMS(ESI)m/z理論值C17H17NNaO2+[M+Na]+290.1151,實測值290.1200。
實施例4
取10毫升封管,稱取50毫克1d,106毫克2a,136毫克氟化銫,加入2毫升乙腈,抽真換氮氣,90℃反應12h。然後減壓蒸餾除去溶劑,殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑,矽膠柱色譜分離純化,得到白色固體3da,產率為70%。3da:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.52(m,4H),7.49-7.45(m,1H),7.21(d,J=8.5Hz,1H),7.15(d,J=8.7Hz,1H),7.06(s,1H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ153.0(s),141.2,133.2,130.0,129.6,128.8,126.5,125.1,123.1,111.2,109.8.HRMS(ESI)m/z理論值C13H8ClKNO2+[M+K]+283.9875,實測值283.9803。
實施例5
取10毫升封管,稱取50毫克1e,117毫克2a,149毫克氟化銫,加入2毫升乙腈,抽真換氮氣,90℃反應12h。然後減壓蒸餾除去溶劑,殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑,矽膠柱色譜分離純化,得到白色固體3ea,產率為75%。3ea:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59–7.45(m,4H),7.46(t,J=7.1Hz,1H),7.22(dd,J=8.6,4.1Hz,1H),6.90–6.81(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.5,138.6,133.1,130.0,128.7,125.0,110.9(d,J=9.5Hz),109.6,109.3,100.0,98.1,97.8.HRMS(ESI)m/z理論值C13H9FNO2+[M+H]+230.0612,實測值230.0614。
實施例6
取10毫升封管,稱取50毫克1f,120毫克2a,154毫克氟化銫,加入2毫升乙腈,抽真換氮氣,90℃反應12h。然後減壓蒸餾除去溶劑,殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑,矽膠柱色譜分離純化,得到白色固體3fa,產率為73%。3fa:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57–7.49(m,4H),7.40(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.10–7.04(m,3H),3.50(s,3H)。
實施例7
取10毫升封管,稱取50毫克1g,110毫克2a,154毫克氟化銫,加入2毫升乙腈,抽真換氮氣,90℃反應12h。然後減壓蒸餾除去溶劑,殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑,矽膠柱色譜分離純化,得到白色固體3ga,產率為50%。3ga:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.52(m,4H),7.42-7.39(m,1H),6.97–6.89(m,3H),3.47(s,3H),2.36(s,3H)。
實施例8
取10毫升封管,稱取50毫克1h,100毫克2a,128毫克氟化銫,加入2毫升乙腈,抽真換氮氣,90℃反應12h。然後減壓蒸餾除去溶劑,殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑,矽膠柱色譜分離純化,得到白色固體3ha,產率為56%。3ha:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55–7.52(m,4H),7.42-7.37(m,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.75–6.65(m,2H),3.77(s,3H),3.46(s,3H)。
實施例9
取10毫升封管,稱取50毫克1i,98毫克2a,125毫克氟化銫,加入2毫升乙腈,抽真換氮氣,90℃反應12h。然後減壓蒸餾除去溶劑,殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑,矽膠柱色譜分離純化,得到白色固體3ia,產率為56%。3ia:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.48(m,4H),7.44-7.40(m,1H),7.12(d,J=8.3Hz,1H),7.06(s,1H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),3.48(s,3H)。
實施例10
取10毫升封管,稱取50毫克1j,108毫克2a,137毫克氟化銫,加入2毫升乙腈,抽真換氮氣,90℃反應12h。然後減壓蒸餾除去溶劑,殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑,矽膠柱色譜分離純化,得到白色固體3ja,產率為55%。3ja:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53–7.49(m,4H),7.42–7.36(m,1H),7.00-6.96(m,1H),6.81–6.76(m,2H),3.47(s,3H)。
實施例11
取10毫升封管,稱取50毫克1f,139毫克2b,154毫克氟化銫,加入2毫升乙腈,抽真換氮氣,90℃反應12h。然後減壓蒸餾除去溶劑,殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑,矽膠柱色譜分離純化,得到白色固體3fb,產率為53%。3fb:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.23(t,J=1.6Hz,1H),7.14(dd,J=5.6,3.6Hz,2H),6.96(tdd,J=16.8,10.7,6.2Hz,4H),6.04(s,2H),13C NMR(75MHz,CDCl3)δ153.4,148.6,147.7,142.6,131.6,126.9,110.6,109.9,109.5,109.1,108.6,107,1,106.6,102.0,HRMS(ESI)m/z理論值C15H12N2O3+[M+H]+269.0921,實測值269.0925。
以上述依據本發明的理想實施例為啟示,通過上述的說明內容,相關工作人員完全可以在不偏離本項發明技術思想的範圍內,進行多樣的變更以及修改。本項發明的技術性範圍並不局限於說明書上的內容,必須要根據權利要求範圍來確定其技術性範圍。