阿昔莫司分散片劑型的製作方法
2023-06-05 22:56:11
專利名稱：阿昔莫司分散片劑型的製作方法
技術領域：
本發明屬醫藥技術，特別是一種阿昔莫司分散片劑型。
背景技術：
近年來，隨著飲食習慣改變、生活水平提高、工作壓力增大，高脂血症和高蛋白血症患者越來越多，而且，患者群越來越年輕化。高脂血症和高蛋白血症是一組臨床常見的脂質代謝紊亂性疾病，當血漿脂質的濃度超過正常值高限時稱為高脂血症(Hyperlipemia)，血漿中脂蛋白超過正常值高限時稱為高脂蛋白血症(Hyperlipoproteinemia)。流行病學研究表明，血漿低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)水平的增高，是早發動脈粥樣硬化和冠心病的重要因素。統計學分析表明，血清膽固醇每降低1％，冠心病發生的風險就會降低2％。因此，合理的飲食、運動及藥物治療對高脂血症和高脂蛋白血症患者是非常重要的。
隨著醫藥科學的不斷發展，人們認識到膽固醇、脂肪等含量過高是發生心血管疾病的基本病因，高血脂是發生冠心病及高血壓的主要危險因素。因此，人們開始把血脂調節藥的開發作為防治心血管疾病的重點。目前，醫藥界對調脂藥在防治心血管疾病方面的作用充滿信心，調脂療法將成為21世紀預防心血管疾病的主要方法。
阿昔莫司為煙酸衍生物，該藥主要作用於脂肪組織，通過抑制脂肪組織釋放游離脂肪酸(FFA)，減少LDL及VLDL的合成，從而降低血漿中VLDL及LDL的水平，同時通過抑制肝脂肪酶活性而增高血漿HDL水平。本品與煙酸相比，具有以下優點(Clin.Pharmacol.Ther.，Vol 28，790-795，1980；Diabetic Med.，Vol 9，908-914，1992；J.Intern.Med.，Vol 230，415-421，1991)1、抗脂解作用強 本品抗脂解作用為煙酸的20倍，降低血漿FFA和TG的作用分別為煙酸鈉的3.3倍和6.5倍，且FFA反跳現象顯著低於後者。
2、半衰期長 與煙酸不同，本品口服給藥後吸收迅速、完全，無首過代謝，半衰期比煙酸長，降血脂作用可維持較長時間。
3、使用範圍廣，療效顯著 本品可用於治療IIA、IIB、III、IV和V型高脂蛋白血症。據有關資料統計，50歲以上2型糖尿病(NIDDM)患者葡萄糖耐量下降，加重糖尿病患者病情而禁用。本品可顯著改善患者葡萄糖耐量，且與口服降糖藥無相互作用，尤其適用於糖尿病患者。另外由於本品不影響血尿酸代謝，臨床還可用於高尿酸血症患者。
4、用量小，服用方便 患者每次服用本品375mg，每日2次即可獲得滿意的降血脂作用。煙酸的日用量為3g，相當於阿昔莫司用量的4～6倍。
5、副作用小 臨床試驗表明，阿昔莫司對高脂血症患者耐受性好，潮紅、瘙癢、胃腸道功能失調的發生率顯著低於煙酸，且對患者的肝酶活性及血尿酸均無顯著影響，患者順應性好，更適用於長期用藥。
阿昔莫司膠囊由義大利Farmitalia Carlo Erba公司研製開發，於1985年在義大利上市，專利號為US 4,002,750(1977)，規格為250mg。魯南製藥股份有限公司於2001年獲得阿昔莫司膠囊(規格為250mg)的新藥證書，批准文號為國藥準字H20010769。
發明目的本發明提供一種阿昔莫司分散片劑型，對於阿昔莫司的普通製劑，如膠囊劑，其規格為250mg/粒，因崩解和藥物溶出緩慢而影響藥物的充分吸收，老人、兒童和吞咽困難的患者服用時常有困難，同時在治療過程中，尚存在噁心、嘔吐、食欲不振等不良反應，本發明的目的在於克服上述缺點。
技術方案本發明阿昔莫司劑型為分散片劑型，主藥成分阿昔莫司的量優化為10mg～1000mg，更優化為100mg～500mg，最優化為250mg。
崩解劑是製備分散片劑型的常用分散片劑型崩解劑，本發明中崩解劑含量優化為1-90％，更優化為5-30％。優化原則在保證本發明崩解迅速溶出快的前提下，崩解劑的用量少。
發明優點本阿昔莫司分散片劑型的優點在於能夠進一步改善主藥溶解度，即遇水能迅速形成均勻粘性混懸液，可在胃腸道迅速崩解分散成細小顆粒，使藥物分布面積增大，吸收點增多，避免普通片劑和膠囊劑在胃腸道局部藥物濃度過高，刺激胃腸黏膜等缺點，減少不良反應，提高患者適應性，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特點，且方便患者服用。
經過大量反覆的試驗研究，確定了阿昔莫司分散片的最終處方工藝，並在動物試驗中證實本發明確實具有上述優點，所得的阿昔莫司分散片能維持阿昔莫司在血液中濃度的作用。在試驗中，我們選擇了多種具有崩解特性的藥用輔料進行比較，驚奇地發現，並不是所有的可用於分散片的藥用崩解劑都能夠應用於本發明。本發明解決的難題之一，也是技術特徵是對崩解劑的篩選，最終選出的崩解劑為羧甲基澱粉鈉、羥乙酸澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基丙烯酸與二乙烯苯共聚樹脂、IRP-88、澱粉及其衍生物、非離子型或陽離子型樹脂、瓜耳膠、蒼耳膠、葡聚糖、藻酸鹽、多糖類羧甲基纖維素鈣、枸櫞酸或酒石酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉泡騰崩解劑、預凝膠澱粉等崩解劑中的一種或多種。
在研究進程中，考查了阿昔莫司分散片的製備工藝，確定其製備工藝是處方量的阿昔莫司和處方量的低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮及可藥用的輔助添加劑混合均勻，制粒，乾燥，整幹顆粒，在幹顆粒中加入處方量的潤滑劑，混勻，壓片即可。
圖1處方A的溶出曲線；圖2處方B的溶出曲線；圖3處方C的溶出曲線；圖4處方D的溶出曲線；圖5處方E的溶出曲線；圖6處方F的溶出曲線；圖7處方G的溶出曲線；圖8處方H的溶出曲線。
具體實施例方式
現通過如下實例進一步說明本發明的內容，但本發明的應用範圍不僅限於下列實例。
實施例(處方量為1000片用量)八種具體處方如下處方A阿昔莫司10g微晶纖維素(填充劑) 960g羧甲基澱粉鈉(崩解劑)10g
低取代羥丙基纖維素(崩解劑) 10g5％PVPK30水溶液(粘合劑) 500g硬脂酸鎂(潤滑劑) 10g製備工藝主藥過100目篩，填充劑、崩解劑過80目篩，稱取處方量的主藥和填充劑、崩解劑混合均勻，加入粘合劑適量制粒，乾燥，整幹顆粒，幹顆粒中加入處方量的潤滑劑，混勻，壓片即得。所得分散片的分散時限為3.0min。
處方B阿昔莫司 1000g羧甲基澱粉鈉(崩解劑) 25g交聯聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑)25g5％PVPK30水溶液(粘合劑) 500g硬脂酸鎂(潤滑劑) 10g製備工藝同處方A。所得分散片的分散時限為2.8min。
處方C阿昔莫司 700g微晶纖維素(填充劑)200g羧甲基纖維素鈉(崩解劑)50g低取代羥丙基纖維素(崩解劑)50g5％PVPK30水溶液(粘合劑) 500g硬脂酸鎂(潤滑劑) 10g製備工藝同處方A。所得分散片的分散時限為2.5min。
處方D阿昔莫司 100g微晶纖維素(填充劑) 100g羧甲基纖維素鈉(崩解劑) 20g交聯聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑) 20g5％PVPK30水溶液(粘合劑) 250g硬脂酸鎂(潤滑劑) 2.0g製備工藝同處方A。所得分散片的分散時限為1.9min。
處方E阿昔莫司 500g微晶纖維素(填充劑) 100g交聯羧甲基纖維素鈉(崩解劑) 75g羧甲基澱粉鈉(崩解劑) 75g3％PVPK30水溶液(粘合劑) 400g硬脂酸鎂(潤滑劑) 7.5g製備工藝同處方A。所得分散片的分散時限為1.5min。
處方F阿昔莫司 200g交聯羧甲基纖維素鈉(崩解劑) 100g交聯聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑) 100g3％PVPK30水溶液(粘合劑) 200g硬脂酸鎂(潤滑劑) 4g製備工藝同處方A。所得分散片的分散時限為1.0min。
處方G阿昔莫司 400g微晶纖維素(填充劑)100g低取代羥丙基纖維素(崩解劑)400g交聯羧甲基纖維素鈉(崩解劑)400g3％PVPK30水溶液(粘合劑) 650g硬脂酸鎂(潤滑劑) 12g製備工藝同處方A。所得分散片的分散時限為0.8min。
處方H阿昔莫司 250g低取代羥丙基纖維素(崩解劑)875g交聯聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑)875g3％PVPK30水溶液(粘合劑) 1000g硬脂酸鎂(潤滑劑) 20g
製備工藝同處方A。所得分散片的分散時限為0.1min。
阿昔莫司分散片的動物試驗本發明的動物體內藥代動力學實驗方法如下實驗分為兩組，每組6隻狗；對照組給予口服普通阿昔莫司膠囊(250mg/粒，魯南製藥股份有限公司生產，商品名為益平)，每日三次，每次1粒；實驗組給予口服本發明(處方A～H，250mg/片)，每日2～3次，每次1片；分別在給藥1、2、3、4、5、6、7天後，取血清測定阿昔莫司的血藥濃度，結果表明對照組和實驗組在各個時間點的藥時曲線下面積(AUC)無顯著差別，提示本發明按照每日2～3次，每次1片口服給藥能夠達到理想的血藥濃度，具有良好的治療效果。
阿昔莫司分散片分散均勻性及體外累積溶出度測定1、阿昔莫司分散片分散均勻性檢查阿昔莫司分散片(處方A-H)，其分散均勻性實驗方法如下取本品2片，置100ml水中振搖，在20℃±1℃水中，3分鐘應全部崩解並全部通過2號篩。
2、阿昔莫司分散片體外累積溶出度測定阿昔莫司分散片(處方A～H)，其溶出度實驗方法如下取本品照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XC第二法)，以鹽酸溶液(9→1000)900ml為溶劑，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經30分鐘時，取溶液10ml，濾過，取續濾液3ml置於100ml量瓶中，用同一溶劑稀釋至刻度，作為供試品溶液。照含量測定項下的方法測定，計算每片的溶出量。限度為標示量的80％，應符合規定。詳見
1～8。
表1處方A的體外累積溶出度及分散時限
表2處方B的體外累積溶出度及分散時限
表3處方C的體外累積溶出度及分散時限
表4處方D的體外累積溶出度及分散時限
表5處方E的體外累積溶出度及分散時限
表6處方F的體外累積溶出度及分散時限
表7處方G的體外累積溶出度分散時限
表8處方H的體外累積溶出度及分散時限
權利要求
1.一種阿昔莫司分散片劑型，其特徵在於其中含有(1)阿昔莫司，化學名稱為5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物，分子式為C6H6N2O3，分子量154.13。化學結構式 (2)崩解劑。(3)可藥用的輔助添加劑是製備分散片劑型常用的可藥用分散片劑型添加劑。
2.權利要求1所述的分散片劑型，其特徵在於所述的崩解劑為羧甲基澱粉鈉、羥乙酸澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基丙烯酸與二乙烯苯共聚樹脂、IRP-88、澱粉及其衍生物、非離子型或陽離子型樹脂瓜耳膠、蒼耳膠、葡聚糖、藻酸鹽、多糖類羧甲基纖維素鈣、枸櫞酸或酒石酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉泡騰崩解劑、預凝膠澱粉等中的任一種或多種。
3.權利要求1所述的分散片劑型，其特徵在於每片所述的阿昔莫司分散片中阿昔莫司的含量優選為10mg～1000mg。
4.權利要求1所述的分散片劑型，其特徵在於每片所述的阿昔莫司分散片中阿昔莫司的含量更優選為100mg～300mg。
5.權利要求1所述的分散片劑型，其特徵在於每片所述的阿昔莫司分散片中阿昔莫司的含量最優選為250mg。
6.權利要求1、2所述的分散片劑型，其特徵在於所述的崩解劑的百分含量優選為1％～90％。
7.權利要求1、2所述的分散片劑型，其特徵在於所述的崩解劑的百分含量更優選為10％～30％。
全文摘要
本發明屬醫藥技術，特別是一種阿昔莫司分散片劑型。本發明提供一種阿昔莫司分散片劑型，含阿昔莫司主成分和崩解劑及輔助添加劑，崩解劑為製備分散片劑型的常用的崩解劑，輔助添加劑為製備分散片劑型常用的輔助添加劑。本發明的目的是提供一種用於高血脂症患者的阿昔莫司分散片劑型，優點在於遇水能迅速形成均勻粘性混懸液，可在胃腸道迅速崩解分散成細小顆粒，使藥物分布面積增大，吸收點增多，避免普通片劑和膠囊劑在胃腸道局部藥物濃度過高，刺激胃腸黏膜等缺點，減少不良反應，提高患者適應性，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特點。
文檔編號A61K31/4965GK1628669SQ20041005736
公開日2005年6月22日 申請日期2004年8月30日 優先權日2004年8月30日
發明者趙志全 申請人:魯南製藥股份有限公司