包括含生物素的脂質體的含水組合物的製作方法

2023-06-06 16:11:36 2

專利名稱：包括含生物素的脂質體的含水組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及包括脂質體(其中包封了生物素)的含水組合物，以及該組合物在處理皮膚附件、特別是促進毛髮生長方面的應用。
毛髮損失(不管是由衰老、一定的疾病還是由化學療法引起的)是一個普遍性問題。人們最熟悉的治療劑(已描述了該治療劑在促進毛髮生長方面的效果)是嘧啶衍生物(如menoxidile)和得自雌激素類的激素。這兩類物質都被歸入藥劑，所以只能靠處方獲得。
長期以來就已知生物素(維生素H)的毛髮生長促進效果。在進行的一項研究中，可能證實了在日口服劑量為2.5mg生物素之後，毛髮的損失顯著減小了，並且對毛髮的質量有相當大的改善(G.L.Floresheim，「用生物素治療脆性指甲」，皮膚病雜誌(Zeitschrift fürHautkrankheiten)，67(3)，246～255(1992))。對人表皮細胞進行的體外生化檢查已證實，在高濃度生物素的劑量(高於正常生理值)後，刺激了表皮細胞向角質形成細胞的分化(A.Fritsche，就職學術講演(Inaugural Dissertation)，University of Zurich(1990))。生物素對所有細胞的增殖和分化都極為重要。它是羧化酶反應的一種輔酶，並且明顯地還在整個系列的進一步代謝功能中起作用，不過對這些幾乎尚未研究過。生物素對具有高度代謝活性的組織具有特別重要的意義。只有當深處毛髮根(乳頭)中存在足夠含量的生物素時，才實現對角質形成細胞的代謝過程的正效果(它引起毛髮不斷生長)。該含量是在口服生物素後經血液循環達到的。然而，由於經口攝入的生物素只能在腸內被部分地吸收，所以總是必須攝入的生物素的量比實際到達其起作用的部位的量高得多。生物素的高價格使得經口攝入的生物素的低生物利用率成為一個明顯的缺陷。同樣的缺陷是副作用的危險，這總是口服活性物質的可能性。
還研究了為了促進毛髮生長而局部施用生物素的可能性。由於生物素幾乎不溶於水和乙醇(溶解量分別為0.02wt％和0.08wt％)，所以生物素在通常的美容製劑中的效果還成問題。迄今，尚未知頭皮是否能從製劑中吸收足量的生物素。在SFW雜誌(the SFW Journal)122，edition8/96的511～515頁上，F.Noser和R.Bimczok描述了在頭皮皮膚上施用的生物素對毛髮結構的效果。由60位具有纖維、脆性和健康的毛髮的男人應用了生物素含量為0.003～0.01wt％的洗劑達6個月。雖然觀察到了輕微的毛髮增強作用，但不可能查明對毛髮損失有任何明顯的減少。
DE-A-19509036示出了含皮膚滲透載體粒子的組合物，它的構成包括至少一種兩親的生理上可接受的物質，並且它含有生物素或其鹽之一，用於治療各種皮膚病。所述載體粒子可以是脂質體，一種優選的組合物含0.25wt％載體粒子、0.25wt％生物素和各為1.5wt％的維生素A和E。但DE-A-195 09 036中未描述載有生物素的脂質體在皮膚附件(如毛髮和指甲)上的應用。
EP-A-0 665 002涉及一種用於同時處理皮膚表層和更深層的保護性、滋養性和/或牢固性美容組合物，該組合物由能滲入更深皮膚層的第一種脂小泡乳液和能滲入皮膚表層的第二種脂小泡乳液構成。每種乳液含至少一種選自一大組不同的活性物質的活性組分。所述脂小泡可從一些包括磷脂的物質構建。在寬範圍可能的活性物質中提及了維生素H、D-泛醇、維生素E和咖啡因。EP-A-0 665 002未給出含載有生物素的磷脂脂質體的組合物實施例。
本發明的目的是提供用於外部處理皮膚附件的含生物素的組合物，與用於處理皮膚附件的已知組合物相比，該組合物生物素的生物利用率得到改善。
該目的通過一種包括磷脂脂質體的含水組合物而實現，該脂質體中包封了生物素，其特徵在於，磷脂與生物素的重量比在50∶1～1000∶1的範圍內。
此外，本發明還涉及包括磷脂脂質體的含水組合物在外部美容處理或醫療人或動物皮膚附件方面的應用，所述脂質體中包封了生物素，以及一種製備本發明組合物的一個實施方案的方法。
優選的實施方案在下文提出的權利要求中被描述了。
在本發明的意義中，生物素應被理解為D(+)-生物素(也稱為維生素H)及其鹽。
脂質體呈球形(小泡)，覆蓋一個或數個脂質雙層(雙層)，它形成含水體系的分散體。脂質體可載有各種活性物質(如現成的活性物質)。由於該小泡顯示兩親特性，所以包封的物質可選擇它們自己優選的包圍物。本發明中脂質體的粒徑優選是70～300nm(直徑)，更優選是150～200nm。
用於本發明的磷脂優選是大豆來源的，並且具有至少73wt％的磷脂醯膽鹼含量；73～79wt％的磷脂醯膽鹼含量是特別優選的。例如，可能應用來自下列的磷脂部分a)73～79wt％磷脂醯膽鹼，0～6wt％溶血磷脂醯膽鹼，約8wt％磷脂酸，約4wt％磷脂醯乙醇胺，以及約9wt％其它脂質；或者b)90～96wt％磷脂醯膽鹼和0～6wt％溶血磷脂醯膽鹼；或者c)至少95wt％磷脂醯膽鹼和最多2wt％溶血磷脂醯膽鹼。所有這些百分數都基於磷脂的總重量。
大豆磷脂的脂肪酸殘基主要得自不飽和脂肪酸，以亞油酸佔主要部分。一個典型的脂肪酸系列是61～71％亞油酸，3～7％亞麻酸，6～7％油酸，10～15％棕櫚酸，以及1.5～4％硬脂酸。所有這些百分數都基於脂肪酸殘基的總重量。
還可應用磷脂醯膽鹼含量至少是73wt％、優選75～95wt％的氫化的磷脂和部分氫化的磷脂。
本發明組合物中磷脂與生物素的重量比優選在50∶1～1000∶1的範圍內，更優選在100∶1～500∶1的範圍內。
基於該組合物總重量的5～20wt％的磷脂含量是有利的。8～12wt％的磷脂含量是特別優選的。
本發明組合物中生物素的比例基於該組合物總重量優選是0.001～0.5wt％，更優選是0.002～0.09wt％。
本發明的含水組合物可以不只含生物素，還可含其它活性組分以促進毛髮生長和/或毛髮再生，或者單獨的或者組合地。如果這樣的話，這些活性組分也被包封於脂質體中，這些另外的活性物質的重量應優選佔不多於該組合物總重量的10％。合適的活性組分例如有D-泛醇、維生素E和咖啡因。本發明的一個特別優選的實施方案除了含生物素外還含剛才提及的這三種活性組分的組合。
D-泛醇(前維生素B5)是一種多活性物質，它的性能中包括這個性能，即將毛髮稠密度提高高達10％並且再生受損的毛髮。優選地，D-泛醇的比例基於該組合物總重量是0.1～10％。
維生素E通過提高微循環而刺激毛髮生長。此外，它還起抗氧化劑作用，減慢角蛋白和毛髮色素的光氧化性降解過程。通常，應用的維生素E呈醋酸維生素E的形式，並且本發明組合物中醋酸維生素E的優選比例基於該組合物總重量是0.05～5％。
咖啡因是誘導毛髮生長的另一種物質。這種非激素物質抑制5-α-還原酶，該酶是一種通過激素性毛髮損失而活化的酶。優選地，該組合物中咖啡因的比例基於該組合物總重量是0.05～3％。
除了已提及的組分和水(它們通常佔該製劑的最大部分)外，本發明的組合物還可以含一種或多種醇。一般說來，醇的比例基於該組合物總重量是1～20％，優選3～18％。乙醇是特別合適的醇，不過還可應用例如異丙醇。
與醇一起，或者代替醇，本發明的組合物可以含防腐劑。合適的防腐劑例如有甲醛、對羥基苯甲酸酯類和EuxylK 400。如該防腐劑與醇共存，那麼醇的比例通常只有1～5wt％。
用水將本發明的組合物補足到百分之一百。
前述比例的本發明組合物的各個組分指的是所謂的濃縮物，在最後應用前將該濃縮物以1∶3～1∶15的比例稀釋。1∶3～1∶10的稀釋比例是優選的。在稀釋後的組合物中，如下比例的生物素和任何其它任選的活性組分是優選的生物素0.006～0.009wt％，D-泛醇0.3～1wt％，維生素E 0.2～0.9wt％，以及咖啡因0.1～0.3wt％，每種都基於稀釋後的組合物的總重量。
本發明的組合物可按本領域技術人員已知的製備脂質體懸浮液的任何方法生產，例如由R.C.New(Oxford University Press，1990)出版的書「脂質體-一種實際方法」(「Liposomes-a practical approach」)中給出的方法。那些含醇的本發明的組合物例如可這樣生產將磷脂溶於醇，然後添加生物素和任何其它醇溶性活性物並攪拌直至這些物質溶解。將形成的脂質溶液緩慢地加到已溶解了任何其它活性物的水中，再攪拌該混合物。然後通過應用能源(例如通過高速攪拌、高壓過濾、超聲處理、擠出或均化)減小自發形成的脂質體尺寸直至達到所需的粒徑。如果應用氧敏感性磷脂，則可部分地或全部地在保護性氣體或減壓下進行該生產操作。
其中包封了生物素和任何其它任選的活性物的脂質體起這些活性物的載體體系的作用。這表明，被外部施用到適當部位的活性物可被直接負載透過皮膚上層到達毛髮或其它角蛋白開始形成的地方，在那裡它就能發揮其作用而不產生任何副作用。本發明中的脂質體起載體體系的作用，以保證表皮細胞中存在足量的生物素和(如果合適的話)其它活性物。本發明的一個優點在於，由於到活性位點的運送得到改善，所以可應用比迄今常用於類似組合物中的更低濃度的生物素和任何其它任選的活性物。另一方面，本發明的組合物中生物素的溶解度增大了，結果在某些情況下使它可在皮膚上以比以前通常應用的更高濃度被應用。
一種含磷脂脂質體(其中生物素被包封)的含水組合物可被用於外部處理人類和動物的皮膚附件。該外部處理既可達到美容目的又可達到醫療目的。術語「皮膚附件」特別用於人毛髮和指甲，但還包括所有的動物角蛋白形成物，例如鱗片、龜甲、羊毛、絲狀體、爪、蹄、螯、角、鹿茸和喙。本發明尤其涉及美容處理以促進毛髮生長，以及增強毛髮生長和/或再生。本發明的有利效果是通過將包括含生物素的脂質體的含水組合物應用於頭皮而達到的。
現將應用一些實施例來闡釋本發明。下列百分數都基於重量。
應用的磷脂是由下列組分構成的磷脂部分磷脂醯膽鹼(73～76％)溶血磷脂醯膽鹼(0～6％)磷脂酸(＜8％)磷脂醯乙醇胺 (＜4％)以及其它脂質 (約9％)(百分數是指乾物質)所有這三種組合物A、B和C都是這樣生產的先將磷脂溶於乙醇，再添加生物素和醋酸維生素E，攪拌直至所有物質溶解。將其它活性組分(即D-泛醇和咖啡因)溶於水。在減壓下將已配製好的磷脂溶液逐滴加到該水溶液中，並將該混合物高速攪拌約45分鐘。通過動態光散射法估測脂質體的尺寸，結果粒徑是150～200nm。至於組合物C，此後添加防腐劑EuxylK 400。
所有這三種組合物都是濃縮物，在應用前將它們以10∶1(A)或3∶1(B和C)的比率溶於水。
權利要求
1.一種包括磷脂脂質體的含水組合物，該脂質體中包封了生物素，其特徵在於，磷脂與生物素的重量比在50∶1～1000∶1的範圍內。
2.權利要求1的含水組合物，其特徵在於，磷脂與生物素的重量比在100∶1～500∶1的範圍內。
3.權利要求1或2的含水組合物，其特徵在於，磷脂的比例基於該組合物總重量是5～20％。
4.權利要求3的含水組合物，其特徵在於，生物素的比例基於該組合物總重量是0.001～0.5％。
5.權利要求4的含水組合物，其特徵在於，生物素的比例基於該組合物總重量是0.002～0.09％。
6.權利要求1～5任一項的含水組合物，其特徵在於，所述脂質體中另外還包封了D-泛醇。
7.權利要求6的含水組合物，其特徵在於，D-泛醇的比例基於該組合物總重量是0.1～10％。
8.權利要求1～7任一項的含水組合物，其特徵在於，所述脂質體中另外還包封了維生素E。
9.權利要求8的含水組合物，其特徵在於，呈醋酸維生素E形式的維生素E的比例基於該組合物總重量是0.05～5％。
10.權利要求1～9任一項的含水組合物，其特徵在於，所述脂質體中另外還包封了咖啡因。
11.權利要求10的含水組合物，其特徵在於，咖啡因的比例基於該組合物總重量是0.05～3％。
12.權利要求1～11任一項的含水組合物，其特徵在於，該組合物另外還包括一種或多種醇。
13.權利要求12的含水組合物，其特徵在於，醇的比例基於該組合物總重量是1～20％。
14.權利要求1～13任一項的含水組合物，其特徵在於，所述磷脂得自大豆並包括磷脂醯膽鹼，磷脂醯膽鹼的比例基於磷脂總重量是至少73％。
15.權利要求1～13任一項的含水組合物，其特徵在於，所述磷脂被氫化了並包括磷脂醯膽鹼，磷脂醯膽鹼的比例基於磷脂總重量是至少73％。
16.一種含水組合物，它可通過用水或任何含水體系以1∶3～1∶15範圍內的比例稀釋權利要求1～15任一項的組合物而獲得。
17.包括磷脂脂質體的含水組合物在外部美容處理人或動物的皮膚附件方面的應用，該脂質體中包封了生物素。
18.權利要求17的應用，其特徵在於，所述皮膚附件是人毛髮。
19.權利要求18的應用，其特徵在於，所述美容處理的作用是促進毛髮生長，和/或增強毛髮和/或再生毛髮。
20.包括磷脂脂質體的含水組合物在製備用於外部處理人或動物皮膚附件的藥劑方面的應用，該脂質體中包封了生物素。
21.權利要求17～20任一項的應用，其特徵在於，所述含水組合物是權利要求1～16任一項的含水組合物。
22.一種製備權利要求12～15任一項的含水組合物的方法，該方法包括(a)將磷脂、生物素和任何任選的醇溶性組分溶於醇，(b)將任何任選的水溶性組分溶於水，(c)將步驟(a)的醇溶液緩慢地加到水或步驟(b)的水溶液中，(d)攪拌該混合物，以及(e)藉助能源減小已自發形成的脂質體的尺寸。
23.一種通過局部施用包括磷脂脂質體的含水組合物而醫治人或動物皮膚附件的方法，該脂質體中包封了生物素。
24.權利要求23的方法，其特徵在於，所述含水組合物是權利要求1～16任一項的含水組合物。
全文摘要
本發明涉及一種包括磷脂脂質體的含水組合物,該脂質體中包封了生物素,其特徵在於,磷脂與生物素的重量比在50∶1－1000∶1的範圍內。本發明還涉及包括磷脂脂質體的含水組合物在外部美容處理或醫療人或動物皮膚附件方面的應用,該脂質體中包封了生物素,以及一種製備本發明組合物的一個實施方案的方法。
文檔編號A61K8/67GK1249678SQ98803195
公開日2000年4月5日 申請日期1998年1月14日 優先權日1997年1月18日
發明者E·E·泰希米勒, G·布魯米 申請人:羅威原料貿易有限公司