一種穩定的青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片及其製備方法

2023-06-18 12:15:21

專利名稱：一種穩定的青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片及其製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物製劑，具體涉及一種穩定的青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片 及其製備方法。
背景技術：
青蒿琥酯主要作用於瘧原蟲紅內期無線體，作用方式主要是幹擾表膜一線粒 體的功能，其有如下作用特點1)對耐氯喹惡性瘧疾有效；2)可快速殺滅瘧原 蟲紅內期無性體，控制瘧疾症狀；3)與其他抗瘧藥相比，該產品副作用小。但 是該產品半衰期短，短療程治療，殺蟲不徹底，原蟲復燃率高，需延長療程(6-7 天)才能徹底殺滅瘧原蟲而提高治癒率。並且，它與其他抗瘧藥相比，價格比較 貴，臨床應用受到一定限制。
阿莫地喹結構與作用和氯喹相似，能有效殺滅紅內期內各種虐原蟲無性體， 對間日症、三日疙和卵形瘧的成熟配子體亦有一定作用，但對肝細胞內的休眠子 紅外期症原蟲則無效。其有如下作用特點1)對耐氯喹惡性瘧疾有效；2)對血 內各種瘧原蟲的無性體均有較強的殺滅作用，可迅速控制臨床症狀，對間日瘧、 三日疙和卵形瘧的成熟配子體和未成熟的惡性瘧原蟲配子體亦有殺滅作用；3 ) 價格低廉，用於治療瘧疾時療效確切且耐受性良好，所以在非洲地區仍將其作為 一線抗瘧治療用藥。但是，該產品毒性比其他抗瘧藥大。
青蒿琥酯與阿莫地喹複方製劑是目前最有效的抗瘧疾藥物，其治療瘧疾的治 愈率可達到95%，且起效時間比單方製劑要短。可顯著提高瘧疾療效，限制耐藥 的傳播。WHO推薦以青蒿素為基礎的聯合用藥(ACT)作為一線抗瘧用藥，它 已被普遍認為是治療惡性瘧的最佳方案。用於治療各種瘧疾，尤其是治療對其它 抗瘧藥(如氯喹)產生耐藥的惡性瘧原蟲引起的瘧疾，也用於瘧疾的急性發作，
4具有良好的耐受性。將青蒿琥酯和阿莫地喹製備成複方製劑，減少聯合用藥過程
中出現的錯服藥物現象(尤其針對兒童)，在不改變藥物原有藥物活性的基礎上，
便於人們服用方便，同時減少劑量，降低副作用。
現有的青蒿琥酯與阿莫地喹複方製劑製備過程中，青蒿琥酯在酸性或鹼性條
件下均易於水解，發生如下反應
H+
019112808(青蒿琥酯)- <:15112405(雙氫青蒿素)+<:411604(琥珀酸)
導致了複方製劑的不穩定性。

發明內容
本發明所要解決的技術問題在於克服上述不足之處，改進青蒿琥酯與阿莫地喹複方製劑的配方和製備方法，增強制劑的穩定性
本發明提供了一種青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片，由下列重量份配比的原料組成
青蒿琥酯層青蒿琥酯100份碳酸鈣45-55份預膠化澱粉15-45份
微晶纖維素40-75份聚維酮2.5-5.5份交聯羧甲基纖維素鈉20-30份
硬脂酸鎂2.7份二氧化矽0.8-1份；
阿莫地喹層鹽酸阿莫地喹352-353份微晶纖維素40-80份
聚維酮0-30份硬脂酸鎂3-8份二氧化矽3-5份本發明的另一目的是提供了一種青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片的製備方法。
本發明雙層片將青蒿琥酯層和阿莫地喹層分別採用以異丙醇代替水的溼法 造粒，然後填充壓製成雙層片。該雙層片在保證了各層藥物活性成分的穩定性的 基礎上，保證了藥物的療效。
本發明方法包括下列步驟
(1) 青蒿琥酯層顆粒製備將青蒿琥酯、碳酸鈣、預膠化澱粉、聚維 酮、交聯羧甲基纖維素鈉及二氧化矽混合均勻後溼法造粒，在30
'C-4(TC乾燥後L4mm過篩，再加入交聯羧甲基纖維素鈉、微晶 纖維素及2.7份硬脂酸鎂混合均勻，備用；
(2) 阿莫地喹層顆粒製備將青蒿琥酯、微晶纖維素、聚維酮、二氧
化矽混合均勻後溼法造粒，在40'C-55'C乾燥後2.0mm過篩，再 加入交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素及硬脂酸鎂混合均勻，備 用；
(3) 壓片將青蒿琥酯層與阿莫地喹層分別置放於加料鬥中，使用雙 層壓片機壓片。
本發明的青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片，規格為青蒿琥酯100mg、鹽酸阿 莫地喹270mg。
本發明有下列效果
1、現有的青蒿琥酯與阿莫地喹複方製劑製備過程中，青蒿琥酯在酸性或鹼
性條件下均易於水解，發生如下反應
<:19112808(青蒿琥酯)- <315!12405(雙氫青蒿素)+0^604(琥珀酸)
OH-
異丙醇在工藝和碳酸鈣在工藝製備過程中的使用，抑制了該步水解反應，增 強了製劑的穩定性。
2、本發明在溼法造粒過程中採用異丙醇，避免了在工藝過程中接觸水，從而控制水解減輕酸或鹼對酯水解的催化作用。
3、在製備過程中加入碳酸鈣，避免了鹽酸阿莫地喹所含鹽酸的影響，增加了製劑的穩定性。


圖1複方製劑中青蒿琥酯溶出數據圖
該青蒿琥酯溶出曲線是在pH4.5緩衝液，漿法50轉/分條件下得到，其中橫坐標為溶出時間(分鐘)總長為30分鐘，間隔為5分鐘。
縱坐標為青蒿琥酯釋放速度(％):總長為100，間隔為10。
圖2複方製劑中鹽酸阿莫地喹溶出曲線圖
該鹽酸阿莫地喹溶出曲線是在pH4.5緩衝液，漿法50轉/分條件下得到，其中橫坐標為溶出時間(分鐘)總長為30分鐘，間隔為5分鐘。
縱坐標為鹽酸阿莫地喹釋放速度(％):總長為100，間隔為10。
圖3複方製劑中青蒿琥酯3個月穩定性加速試驗數據圖該青蒿琥酯溶出曲線是在pH4.5緩衝液，漿法50轉/分條件下得到，其中圖例標示依次從上到下為0月、1月、2月、3月。橫坐標為溶出時間(分鐘)總長為30分鐘，間隔為5分鐘。縱坐標為青蒿琥酯釋放速度(％):總長為100，間隔為10。
圖4複方製劑中鹽酸阿莫地喹3個月穩定性加速試驗數據圖該鹽酸阿莫地喹溶出曲線是在pH4.5緩衝液，漿法50轉/分條件下得到，其中圖例標示依次從上到下為0月、l月、2月、3月。橫坐標為溶出時間(分鐘)總長為30分鐘，間隔為5分鐘。
縱坐標為鹽酸阿莫地喹釋放速度(％):總長為100，間隔為10。
具體實施例方式
實施例l:
配方
青蒿琥酯層青蒿琥酯100份 碳酸鈣50份 預膠化澱粉39.7份
微晶纖維素46.5份
聚維酮5.3份
交聯羧甲基纖維素鈉25.2份
硬脂酸鎂2.7份 二氧化矽0.9份 阿莫地喹層鹽酸阿莫地喹352.6份
微晶纖維素42.3份 交聯羧甲基纖維素鈉26.8份
聚維酮19.8份 硬脂酸鎂4.5份 二氧化矽4.0份
製備
(4) 青蒿琥酯層顆粒製備將100份青蒿琥酯、50份碳酸鈣、18.1份 預膠化澱粉、5.3份聚維酮、3.6份交聯羧甲基纖維素鈉及0.9份 二氧化矽混合均勻後溼法造粒，在4(TC下乾燥後1.4mm過篩，再 加入21.6份交聯羧甲基纖維素鈉、46.5份微晶纖維素及2.7份硬 脂酸鎂混合均勻，備用。
(5) 阿莫地喹層顆粒製備將352.6份青蒿琥酯、19.8份微晶纖維素、 19.8份聚維酮、4.0份二氧化矽混合均勻後溼法造粒，在5(TC下 乾燥後2.0mm過篩，再加入26.8份交聯羧甲基纖維素鈉、22.5份微晶纖維素及4.5份硬脂酸鎂混合均勻，備用。
(6) 將青蒿琥酯層與阿莫地喹層分別置放加料鬥中，使用雙層壓片機壓片。
(7) 成片每片重716.8mg，規格100mg/270mg實施例2:
配方
青蒿琥酯層青蒿琥酯100份碳酸鈣50份預膠化澱粉39.7份微晶纖維素46.5份聚維酮5.3份
交聯羧甲基纖維素鈉25.2份硬脂酸鎂2.7份二氧化矽0.9份阿莫地喹層鹽酸阿莫地喹352.8份微晶纖維素71份
交聯羧甲基纖維素鈉18份硬脂酸鎂6.8份二氧化矽3.8份
青蒿琥酯層顆粒製備將100份青蒿琥酯、50份碳酸鈣、18.1份預膠化澱粉、5.3份聚維酮、3.6份交聯羧甲基纖維素鈉及0.9份二氧化矽混合均勻後溼法造粒，在4(TC下乾燥後1.4mm過篩，再加入21.6份交聯羧甲基纖維素鈉、46.5份微晶纖維素及2.7份硬脂酸鎂混合均勻，備用。
阿莫地喹層顆粒製備將352.8份青蒿琥酯、18.8份微晶纖維素、3.8份二氧化矽混合均勻後溼法造粒，在50'C下乾燥後2.0mm過
製備:
(1)篩，再加入18.0份交聯羧甲基纖維素鈉、52.2份微晶纖維素及6.8 份硬脂酸鎂混合均勻，備用。
(3) 將青蒿琥酯層與阿莫地喹層分別置放加料鬥中，使用雙層壓片機 壓片。
(4) 成片每片重716.5mg，規格100mg/270mg 實施例3:
配方
青蒿琥酯層青蒿琥酯100份 碳酸鈣50份 預膠化澱粉39.7份 微晶纖維素46.5份 聚維酮5.3份
交聯羧甲基纖維素鈉25.2份 硬脂酸鎂2.7份 二氧化矽0.9份 阿莫地喹層鹽酸阿莫地喹352.7份
微晶纖維素63.3份 聚維酮7.7份 交聯羧甲基纖維素鈉18份 硬脂酸鎂6.8份 二氧化矽3.8份
製備
(1) 青蒿琥酯層顆粒製備將100份青蒿琥酯、50份碳酸鈣、18.1份
預膠化澱粉、5.3份聚維酮、3.6份交聯羧甲基纖維素鈉及0.9份 二氧化矽混合均勻後溼法造粒，在4(TC下乾燥後1.4mm過篩，再 加入21.6份交聯羧甲基纖維素鈉、46.5份微晶纖維素及2.7份硬 脂酸鎂混合均勻，備用。
10(2) 阿莫地喹層顆粒製備將352.7份青蒿琥酯、19.2份微晶纖維素、7.7份聚維酮、3.8份二氧化矽混合均勻後溼法造粒，在5(TC下乾燥後2.0mm過篩，再加入18.0份交聯羧甲基纖維素鈉、44.1份微晶纖維素及6.8份硬脂酸鎂混合均勻，備用。
(3) 將青蒿琥酯層與阿莫地喹層分別置放加料鬥中，使用雙層壓片機壓片。
(4) 成片每片重730.7mg，規格100mg/270mg實施例4:
配方
青蒿琥酯層青蒿琥酯100份碳酸鈣50.1份預膠化澱粉17.7份微晶纖維素91.7份聚維酮2.7份
交聯羧甲基纖維素鈉21.6份硬脂酸鎂2.7份二氧化矽0.9份阿莫地喹層鹽酸阿莫地喹352.8份
微晶纖維素46.9份
聚維酮3.8份交聯羧甲基纖維素鈉36份硬脂酸鎂6.8份二氧化矽3.8份
青蒿琥酯層顆粒製備將100份青蒿琥酯、50.1份碳酸鈣、17.7份預膠化澱粉、2.7份聚維酮、9.8份微晶纖維素及0.9份二氧化矽混合均勻後溼法造粒，在4(TC下乾燥後1.4mm過篩，再加入
製備:(1)63.8份微晶纖維素及2.7份硬脂酸鎂混合均勻，備用。
(2) 阿莫地喹層顆粒製備將352.8份青蒿琥酯、19.0份微晶纖維素、 3.8份聚維酮、3.8份二氧化矽混合均勻後溼法造粒，在5(TC下幹 燥後2.0mm過篩，再加入36.0份交聯羧甲基纖維素鈉、27.9份微 晶纖維素及6.8份硬脂酸鎂混合均勻，備用。
(3) 將青蒿琥酯層與阿莫地喹層分別置放加料鬥中，使用雙層壓片機 壓片。
(4) 成片每片重724.4mg，規格100mg/270mg 。
由實驗例1-4得到的青蒿琥酯阿莫地喹雙層片配方的溶出度數據如下 圖l複方製劑中青蒿琥酯溶出數據圖； 圖2複方製劑中阿莫地喹溶出曲線結果顯示在30分鐘內青蒿琥酯溶出度達到75%以上，阿莫地喹溶出度達 到80%以上，遠遠超出中國藥典青蒿琥酯溶出度需達到60%，以及美國藥典要 求的阿莫地喹溶出度75% 。
同時對該發明的青蒿琥酯阿莫地喹複方雙層製劑進行了穩定性的考查，0-3 個月的穩定性加速試驗數據圖
圖3複方製劑中青蒿琥酯3個月穩定性加速試驗數據圖4複方製劑中阿莫地喹3個月穩定性加速試驗數據結果顯示在3個月的穩定性加速試驗中，雙層片中的青蒿琥酯和阿莫地喹 的溶出數據穩定，其中的藥物活性成分青蒿琥酯和阿莫地喹均未發生實質性的轉 化。
權利要求
1、一種青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片，其特徵在於，所述雙層片由下列重量份配比的原料組成青蒿琥酯層青蒿琥酯100份碳酸鈣45-55份預膠化澱粉15-45份微晶纖維素40-75份聚維酮2.5-5.5份交聯羧甲基纖維素鈉20-30份硬脂酸鎂2.7份二氧化矽0.8-1份；阿莫地喹層鹽酸阿莫地喹352-353份微晶纖維素40-80份聚維酮0-30份硬脂酸鎂3-8份二氧化矽3-5份
2、 一種如權利要求1所述的青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片的製備方法，其特徵在於，該方法包括下列步驟 配方青蒿琥酯層青蒿琥酯100份 碳酸鈣45-55份預膠化澱粉15-45份 微晶纖維素40-75份 聚維酮2.5-5.5份 交聯羧甲基纖維素鈉20-30份硬脂酸鎂2.7份 二氧化矽0.8-1份； 阿莫地喹層鹽酸阿莫地喹352-353份 微晶纖維素40-80份聚維酮0-30份 硬脂酸鎂3-8份二氧化矽3-5份 ；方法(1) 青蒿琥酯層顆粒製備將青蒿琥酯、碳酸鈣、預膠化澱粉、聚維酮、 交聯羧甲基纖維素鈉及二氧化矽混合均勻後溼法造粒，在30'C-4(TC 乾燥後1.4mm過篩，再加入交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素及2.7 份硬脂酸鎂混合均勻，備用；(2) 阿莫地喹層顆粒製備將青蒿琥酯、微晶纖維素、聚維酮、二氧化矽 混合均勻後溼法造粒，在在40'C-55X:乾燥後2.0mm過篩，再加入交 聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素及硬脂酸鎂混合均勻，備用；(3) 壓片將青蒿琥酯層與阿莫地喹層分別置放於加料鬥中，使用雙層壓 片機壓片。
全文摘要
本發明提供了一種青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片及其製備方法。本發明在溼法造粒過程中採用異丙醇，避免了在工藝過程中接觸水，從而控制水解減輕酸或鹼對酯水解的催化作用，並在製備過程中加入碳酸鈣，避免了鹽酸阿莫地喹所含鹽酸的影響，增加了製劑的穩定性。本發明青蒿琥酯阿莫地喹雙層片的溶出度在30分鐘內青蒿琥酯溶出度達到75％以上，阿莫地喹溶出度達到80％以上，遠遠超出中國藥典的青蒿琥酯溶出度60％，以及美國藥典要求的阿莫地喹溶出度75％。
文檔編號A61K9/20GK101623270SQ200810204298
公開日2010年1月13日 申請日期2008年12月10日 優先權日2008年12月10日
發明者平 何, 吳陳亮, 錢曉明 申請人:上海復星普適醫藥科技有限公司;桂林南藥股份有限公司;上海復星醫藥(集團)股份有限公司