一種將順式結構的4-烷基-n-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯翻轉為反式產物的方法
2023-06-18 10:49:06
專利名稱：一種將順式結構的 4-烷基-n-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯翻轉為反式產物的方法
技術領域：
本發明涉及一種將順式結構的4-烷基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯翻轉為反式產物的方法。
背景技術：
反式-4-烷基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯是一種有用的有機合成中間體，N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯的直接烷基化由於2-位酯基的位阻作用一般得到相應的反式產物為主的4-烷基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯，但這一反應需要相應的烷基滷代物要相當活潑，同時也會得到一定比例的順式產物，如Scheme1所示 Scheme1
反式產物順式產物 主產物 例如反式-(2S，4S)3-異丙基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯(1)，可用於合成一類新型口服腎上腺激素抑制劑，如scheme2所示。這類腎上腺激素抑制劑包括FK-906(Fujisawa公司研製)，Remikiren(Roche公司研製)，Enakiren(Abbott公司研製)和Aliskiren(Novartis公司研製)等(J.Org.Chem.，2002，67，4261)。這類腎上腺激素抑制劑用於治療高血壓以及其他心血管疾病與腎病。
Scheme2
當試圖利用異丙基滷進行烷基化反應時，即使是異丙基碘，反應活性仍然不足，無法通過直接烷基化得到相應的產物，如Scheme3所示 Scheme3
為獲得期望的反式-(2S，4S)3-異丙基N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯1，根據文獻(J.Org.Chem.，1995，60，2925；Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，765；Tetrahedron，1993，49，8665)報導，可以將較易得到的順式產物進行構型翻轉得到反式產物，方法是將順式產物溶於二甲基甲醯胺(DMF)中，加入等摩爾量的氰化鉀(KCN)，室溫下反應得到反式為主的非對映異構體混合物，通過柱層析分離可得到反式產物，如Scheme4所示 Scheme4
文獻報導的製備方法使用DMF等高沸點溶劑，後處理困難，導致原料的回收率和產物的產率降低。反應中使用大量的劇毒試劑氰化鉀，不但危險，而且增加了反應後處理的難度。因此，文獻報導的製備方法不具備較大規模製備的可行性。
發明內容
本發明的目的是提供一種將順式結構的4-烷基N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯翻轉為反式產物的方法。本發明需要解決的技術問題是改進順式-4-烷基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯翻轉為反式產物的方法。避免文獻報導的製備方法中使用DMF等高沸點溶劑，後處理困難，導致原料的回收率和產物的產率降低；避免反應中大量使用劇毒試劑氰化鉀。這樣可將文獻中無法烷基化的反式產物通過順式產物轉化過來，同時也可將烷基化時得到的順式副產物轉化為所期望的反式結構，提高產品的收率。
本發明的技術方案 本發明針對順式-4-烷基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯翻轉為反式產物的方法進行改進。具體工藝如下所示
根據上述工藝，本發明將順式-4-烷基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯(Cis-A)與氰化物的金屬鹽(MCN)混合，加熱使順式-4-烷基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯熔融，進行無需溶劑的neat反應。以柱層析分離所得的反式-4-烷基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯(Trans-A)，所得到的順式-4-烷基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯可回收後繼續翻轉，重複進行此製備過程，可以高收率將順式-4-烷基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯翻轉為反式產物。在上述工藝中R1為羧酸基團上的保護基，如甲基，乙基，丙基，異丙基或叔丁基等，R為N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯上4位的取代基，如異丙基，烯丙基或乙酸乙酯等。氰化物的金屬鹽，為KCN，NaCN，ZnCN2，CuCN等。MCN的用量與Cis-A的摩爾比為0.01～0.20∶1，加熱反應溫度為80～150℃，反應時間為12～24h。
本發明所述工藝中，每次製備過程可獲得50～70％的構型翻轉反式產物，回收的順式產物可重複進行此製備過程。
本發明的有益效果是本發明針對順式-4-烷基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯翻轉為反式產物的方法進行改進。通過無溶劑反應及使用催化量的氰化物，避免文獻報導的製備方法中使用DMF等高沸點溶劑，後處理困難，導致原料的回收率和產物的產率降低；避免反應中大量使用劇毒試劑氰化鉀，是一種安全高效地將順式-4-烷基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯翻轉為反式產物的方法。
具體實施例方式 以下實例有助於了解本發明內容，本發明包含但不局限於下列有關內容 實施例一
(2S，4R)-2(2.99g，0.01mol)與氰化鉀(0.65g，0.001mol)混合，加熱至100℃，攪拌16h。體系以乙醚溶解，並以硫酸亞鐵水溶液洗滌以除去殘留的氰化鉀。水相以次氯酸鈉溶液氧化，有機相經乾燥脫溶得(2S，4S)-1和(2S，4R)-2的非對映異構體混合物。經柱層析分離，分出(2S，4S)-1(1.94g，65％)，並回收(2S，4R)-2(1.05g，35％)。回收的(2S，4R)-2可重複用於此翻轉過程。
(2S，4R)-21H-NMR(CDCl3)4.45(t，1H，J＝8Hz)，4.22(t，2H)，2.50(m，1H)，2.36(m，1H)，2.23(m，1H)，1.75(m，1H)，1.49(s，9H)，1.25(t，3H)，1.00(d，3H)，0.79(d，3H) (2S，4S)-11H-NMR(CDCl3)4.47(dd，1H，J＝7Hz)，4.21(t，2H)，2.60(m，1H)，2.01～2.30(m，3H)，1.50(t，9H)，1.28(t，3H)，1.01(d，3H)，0.86(d，3H) 實施例二 (2S，4R)-2(2.99g，0.01mol)與氰化鉀(0.007g，0.0001mol)混合，加熱至150℃，攪拌12h。體系以乙醚溶解，並以硫酸亞鐵水溶液洗滌以除去殘留的氰化鉀。水相以次氯酸鈉溶液氧化，有機相經乾燥脫溶得(2S，4S)-1和(2S，4R)-2的非對映異構體混合物。經柱層析分離，分出(2S，4S)-1(1.76g，59％)，並回收(2S，4R)-2(1.23g，41％)。
實施例三 (2S，4R)-2(2.99g，0.01mol)與氰化鈉(0.10g，0.002mol)混合，加熱至80℃，攪拌24h。體系以乙醚溶解，並以硫酸亞鐵水溶液洗滌以除去殘留的氰化鉀。水相以次氯酸鈉溶液氧化，有機相經乾燥脫溶得(2S，4S)-1和(2S，4R)-2的非對映異構體混合物。經柱層析分離，分出(2S，4S)-1(1.97g，66％)，並回收(2S，4R)-2(1.02g，34％)。
實施例四
(2S，4R)-4(2.97g，0.01mol)與氰化鉀(0.03g，0.0005mol)混合，加熱至100℃，攪拌18h。體系以乙醚溶解，並以硫酸亞鐵水溶液洗滌以除去殘留的氰化鉀。水相以次氯酸鈉溶液氧化，有機相經乾燥濃縮得(2S，4S)-3和(2S，4R)-4的非對映異構體混合物。經柱層析分離，分出(2S，4S)-3(1.96g，66％)，並回收(2S，4R)-4(0.95g，32％)。
(2S，4R)-41H-NMR(CDCl3)5.71(m，1H)，5.05(m，2H)，4.48(dd，1H)，4.18(m，2H)，2.55-2.72(m，2H)，2.18(m，2H)，1.69(m，1H)，1.46(t，9H)，1.26(m，3H) (2S，4S)-31H-NMR(CDCl3)5.72(m，1H)，5.08(m，2H)，4.52(dd，1H)，4.20(m，2H)，2.61(m，1H)，2.72(m，1H)，2.25(m，2H)，1.99(m，1H)，1.50(t，9H)，1.28(m，3H) 實施例五 (2S，4R)-4(2.97g，0.01mol)與氰化亞銅(0.01g，0.0001mol)混合，加熱至150℃，攪拌14h。體系以乙醚溶解，並以硫酸亞鐵水溶液洗滌以除去殘留的氰化鉀。水相以次氯酸鈉溶液氧化，有機相經乾燥濃縮得(2S，4S)-3和(2S，4R)-4的非對映異構體混合物。經柱層析分離，分出(2S，4S)-3(1.72g，58％)，並回收(2S，4R)-4(1.19g，40％)。
實施例六 (2S，4R)-4(2.97g，0.01mol)與氰化鉀(0.13g，0.002mol)混合，加熱至110℃，攪拌18h。體系以乙醚溶解，並以硫酸亞鐵水溶液洗滌以除去殘留的氰化鉀。水相以次氯酸鈉溶液氧化，有機相經乾燥濃縮得(2S，4S)-3和(2S，4R)-4的非對映異構體混合物。經柱層析分離，分出(2S，4S)-3(2.13g，72％)，並回收(2S，4R)-4(0.80g，27％)。
實施例七
(2S，4R)-6(3.43g，0.01mol)與氰化鉀(0.03g，0.0005mol)混合，加熱至100℃，攪拌16h。體系以乙醚溶解，並以硫酸亞鐵水溶液洗滌以除去殘留的氰化鉀。水相以次氯酸鈉溶液氧化，有機相經乾燥濃縮得(2S，4S)-5和(2S，4R)-6的非對映異構體混合物。經柱層析分離，分出(2S，4S)-5(2.23g，65％)，並回收(2S，4R)-6(1.20g，35％)。
(2S，4R)-61H-NMR(CDCl3)4.46-4.62(m，1H)，4.10-4.26(m，4H)，2.91-3.12(m，1H)，2.55-2.71(m，1H)，2.28-2.52(m，2H)，2.06(m，1H)，1.71(m，1H)，1.48(t，9H)，1.26(m，6H)(2S，4S)-51H-NMR(CDCl3)4.48-4.61(m，1H)，4.10-4.27(m，4H)，2.80-3.08(m，2H)，2.55-2.74(m，1H)，2.25-2.50(m，2H)，2.08(m，1H)，1.50(t，9H)，1.28(m，6H) 實施例八 (2S，4R)-6(3.43g，0.01mol)與氰化鈉(0.05g，0.001mol)混合，加熱至120℃，攪拌20h。體系以乙醚溶解，並以硫酸亞鐵水溶液洗滌以除去殘留的氰化鉀。水相以次氯酸鈉溶液氧化，有機相經乾燥濃縮得(2S，4S)-5和(2S，4R)-6的非對映異構體混合物。經柱層析分離，分出(2S，4S)-5(2.00g，58％)，並回收(2S，4R)-6(1.42g，42％)。
權利要求
1.一種將順式結構的4-烷基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯翻轉為反式產物的方法，其特徵是包括以下步驟
a、將順式-4-烷基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯與氰化物的金屬鹽混合，加熱使順式-4-烷基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯熔融，進行無需溶劑的neat反應；
b、以柱層析分離neat反應所得的反式-4-烷基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯，neat反應所得到的順式-4-烷基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯可回收後繼續翻轉，重複進行此製備過程；
化學反應式如下
2.根據權利要求1所述的一種將順式結構的4-烷基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯翻轉為反式產物的方法，其特徵是，氰化物的金屬鹽為KCN、NaCN、ZnCN2或CuCN中的一種。
3.根據權利要求1或2所述的一種將順式結構的4-烷基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯翻轉為反式產物的方法，其特徵是，氰化物的金屬鹽的用量與順式-4-烷基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯的摩爾比為0.01～0.20∶1。
4.根據權利要求1所述的一種將順式結構的4-烷基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯翻轉為反式產物的方法，其特徵是，反應溫度為80～150℃。
5.根據權利要求1所述的一種將順式結構的4-烷基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯翻轉為反式產物的方法，其特徵是，反應時間為12～24h。
全文摘要
本發明涉及一種將順式結構的4-烷基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯翻轉為反式產物的方法。主要解決現有翻轉反應中使用DMF等高沸點溶劑，造成後處理困難，導致原料的回收率和產物的產率降低以及大量使用氰化物造成安全問題。本發明將順式-4-烷基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯與催化量的氰化物金屬鹽混合，加熱使順式-4-烷基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯熔融，進行無需溶劑的neat反應。反應一段時間後，以柱層析分離所得的反式-4-烷基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯，所得到的順式-4-烷基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯可回收後繼續翻轉，重複進行此製備過程。本發明是一種安全高效地將順式-4-烷基-N-叔丁氧羰基焦穀氨酸酯翻轉為反式產物的方法。
文檔編號C07D201/00GK101168523SQ200610117598
公開日2008年4月30日 申請日期2006年10月26日 優先權日2006年10月26日
發明者唐飛宇, 徐衛良, 張治柳, 姜妮麗, 李朝平, 馬汝建, 陳曙輝, 革 李 申請人:上海藥明康德新藥開發有限公司