一種鎝標記吡咯並喹啉醌二甲酯的製備方法
2023-07-04 07:22:31 2
專利名稱：一種鎝標記吡咯並喹啉醌二甲酯的製備方法
技術領域：
一種鎝標記吡咯並喹啉醌二甲酯的製備方法，屬於生物技術和醫藥領域。
背景技術：
吡咯並喹呤醌(Pyrroloquinoline quinone，PQQ)是上世紀70年代末發現的一種 新的氧化還原酶輔基，它的分子具有平面共軛分子結構、共軛二醌(鄰位醌)以及多陰離子 (三個羧基)。吡咯並喹呤醌對神經活性具有保護作用，對澱粉斑塊具有抑制作用，對N-甲 基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)介導的興奮性神經毒同樣具有調節作用，並且作為很有潛力 的老年病治療藥物引起了腦神經科學工作者的興趣。有文獻Yanyan Kong, J Radioanal Nucl Chem, 2010報導用PQQ作配體與99mTc絡合研究N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的 變化，但其水溶性較大，影響其進腦量。
發明內容
本發明的目的是提供一種鎝標記吡咯並喹啉醌二甲酯的製備方法，得以製備放化 純較高、脂水分配係數較高、帶電性從陰離子改變為電中性並且進腦量增加的吡咯並喹啉
醌二甲酯。本發明的技術方案
一種鎝標記吡咯並喹啉醌二甲酯(99mTc-PQQ-Z)的製備方法，反應總方程式如下
權利要求
1. 一種鎝標記吡咯並喹啉醌二甲酯，即99mTc-PQQ-Z的製備方法，其特徵在於步驟如下(1)5-甲氧基-1氫-吡咯[2，3-f]喹啉-2，7，9-三羧酸-2-乙酯-7，9-二甲酯的製備a、加入原料在IOOOmL四口燒瓶中，加入34.6mmol 9-羥基-5-甲氧基-6，7，8，9-四 氫-1氫-吡咯[2，3-f]喹啉-2，7，9-三羧酸-2-乙酯-7，9- 二甲酯、37. 9mmol 一水合醋酸 銅和600mL 二氯甲烷，攪拌並冷卻至10°C ；b、通混合氣體反應將步驟a四口燒瓶中所配之原料升溫至20°C，連續通入空氣和無 水氯化氫氣體，流量均為10-20L/h ；6小時後停止通無水氯化氫氣體，繼續通空氣過夜；停 止通空氣，在30分鐘內緩慢加入28. 4g碳酸氫鈉和300mL水配成的溶液，繼續攪拌2小時；c、後處理將步驟b所得溶液過濾後用二氯甲烷萃取，分離出水層和二氯甲烷層，二 氯甲烷層待用；所得水層繼續用二氯甲烷萃取2-3次，合併二氯甲烷層；用200mL水洗2_3 次；水洗後的二氯甲烷層用無水硫酸鈉乾燥後過濾；旋蒸除去二氯甲烷得到粗產品；在得 到的粗產品中加入50mL乙醚攪拌過夜，冰浴冷卻重結晶，過濾，所得結晶用30mL乙醚清洗， 50°C乾燥得到產品；(2)4，5-二氧-4，5- 二氫化-1 氫-吡咯[2，3-f]喹啉-2，7，9-三羧酸-2-乙酯-7，9- 二 甲酯PQQ-Z的製備a、加入原料在IOOOmL三口燒瓶中，加入25.9mmol步驟(1)所得產品和500mL乙腈， 攪拌，於乾冰浴中冷至_5°C ；b、反應在步驟a的三口燒瓶中加入70克硝酸鈰銨和IOOmL水配成的溶液，5分鐘內滴 加完畢，滴加完畢後控溫在_5°C繼續攪拌1. 5小時；將所得反應液強烈攪拌下倒入IOOOmL 冷水中，繼續攪拌0.5小時；c、後處理將步驟b所得液體過濾除去鈰鹽，使用二氯甲烷萃取2-3次，收集二氯甲 烷層；二氯甲烷層用無水硫酸鎂乾燥過濾，旋蒸去二氯甲烷；收集殘留物，將殘留物置於由 IOmL甲苯和IOmL乙酸乙酯配成的溶劑中攪拌1小時，過濾收集固體產物；所得固體產物用 乙酸乙酯庚烷體積比為3 1配置的溶劑洗滌，洗滌後溶於300mL 二氯甲烷中，加入4克 矽膠攪拌1小時；將所得溶液用硅藻土進行過濾，收集濾液，蒸乾二氯甲烷得到粗產品；粗 產品用矽膠柱層析，先用二氯甲烷洗出雜質，再用二氯甲烷乙酸乙酯體積比為1 1的溶 劑洗出產物PQQ-Z ；(3)鎝標記4，5-二氧-4，5- 二氫化-1氫-吡咯[2，3-f]喹啉-2，7，9-三羧酸-2-乙 酯-7，9- 二甲酯99mTc-PQQ-Z的製備在容器中加入0. 05mL lmg/mL的乙二胺四乙酸二鈉EDTA-2Na溶液、0. 05mL lmg/mL的 SnF2鹽酸溶液、0. 25mL由步驟(2)產品PQQ-Z配置的10mg/mL的二甲基亞碸DMSO溶液、 37MBq的Na99mTcO4淋洗液0. ImL,再加入pH 8. 5的磷酸鹽緩衝液至lmL，100°C水浴加熱 30min後室溫下冷卻即得產品鎝標記吡咯並喹啉醌二甲酯99mTc-PQQ_Z。
全文摘要
一種鎝標記吡咯並喹啉醌二甲酯的製備方法，屬於生物技術和醫藥領域。本發明對吡咯並喹呤醌PQQ的結構進行了改造，製備了吡咯並喹啉醌二甲酯PQQ-Z；並進行了99mTc標記，製備得到了99mTc-PQQ-Z；產品99mTc-PQQ-Z放化純較高、與99mTc-PQQ相比脂水分配係數從-1.49提高到0.67、帶電性從陰離子改變為電中性，進腦量是99mTc-PQQ的2倍。
文檔編號C07D471/04GK102093351SQ20111002541
公開日2011年6月15日 申請日期2011年1月24日 優先權日2011年1月24日
發明者周杏琴, 孔豔豔, 張建康, 曹國憲 申請人:江蘇省原子醫學研究所