脲衍生物和它們在治療尤其是呼吸道疾病的治療用途的製作方法

2023-07-03 16:59:51

專利名稱：脲衍生物和它們在治療尤其是呼吸道疾病的治療用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及在治療尤其是呼吸道疾病中用作抗炎劑的P38MAPK抑制劑的化合物和組合物。
背景技術：
促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)構成脯氨酸-定向絲氨酸/蘇氨酸激酶類的家族，其通過雙重磷酸化活化它們的底物。存在四種已知人類P38MAP激酶的同種型，P 38a、P 38 P、P 38 Y和P 38 S。P38激酶(也稱為細胞因子抑制性抗炎藥物結合蛋白(CSBP))、應激活化蛋白激酶(SAPK)和RK負責磷酸化(Stein等人，Ann.Rep.Med Chem.，1996，31,289-298)，和活化轉錄因子(比如ATF-2、MAX、CHOP和C/ERPb)以及其它激酶(比如MAPKAP-K2/3或MK2/3)，且其本身通過物理和化學應激(例如UV』滲透性應激)、促炎細胞因子和細菌脂多糖(LPS)活化(Herlaar E.&Brown Z., Molecular Medicine Today,1999，5，439-447)。已經顯示p38磷酸化 的產品介導產生炎性細胞因子(包括腫瘤壞死因子a (TNFa)和白細胞介素-(IL_)-1)和環加氧酶_2 (C0X-2)。還已知IL-1和TNFa刺激產生其它促炎細胞因子，比如IL-6和IL-8。IL-1和TNFa是通過各種細胞，比如單核細胞或巨噬細胞產生的生物學物質。IL-1已被展示介導各種被認為在免疫調節中重要的生物學活性和其它生理學病症，比如炎症(例如Dinarello等人,Rev.1nfect.Disease, 1984,6, 51)。過度的或未調節的TNF的產生(特別TNF a)已被牽涉於介導或惡化許多疾病，和據信TNF能夠導致或有助於炎症總體的效果。IL-8是通過若干細胞類型包括單核細胞、成纖維細胞、內皮細胞和角質形成細胞產生的趨化因子。它產生自內皮細胞，通過IL-1、TNF或脂多糖(LPS)誘導。在體外IL-8刺激許多功能。它已被顯示具有對中性白細胞、T-淋巴細胞和嗜鹼性粒細胞的化學引誘物特性。在IL-8產生中的增加也負責中性白細胞在體內進入炎性部位的趨化作用。期望抑制經由p38 (除了上述的IL-1、TNF和IL-8之外，它也是若干額外的促炎蛋白(例如，IL-6、GM-CSF, C0X-2、膠原酶和溶基質蛋白酶)的合成和/或作用所需的)的信號轉導成為調節免疫系統的過度的和破壞性的活化的高度有效的機制。該期望得到了描述用於p38激酶抑制劑的有效的和不同的抗炎活性的支持(Badger等人，J.Pharm.Exp.Thera.，1996，279，1453-1461 ；Griswold 等人，Pharmacol.Comm，1996，7，323-229)。特別地，P38激酶抑制劑已被描述作為用於治療類風溼性關節炎潛在的試劑。除了 p38活化與慢性炎症和關節炎之間的聯繫之外，還存在P38牽涉於氣道疾病，尤其是COPD和哮喘的發病機理中作用的數據。應激刺激(包括菸草煙霧、感染或氧化產物)能夠導致肺環境內的炎症。p38的抑制劑已被顯示抑制氣道TNF-a、IL-1 ^、IL-6, IL-4、IL-5和IL-13誘導的LPS 和卵白蛋白(Haddad 等人，Br.J.Pharmacol.，2001,132 (8)，1715-1724 ；Underwood 等人，Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.2000, 279,895-902 ;Duan等人,2005Am.J.Respir.Crit.Care Med.，171, 571-578 ；Escott 等人 Br.J.Pharmacol.，2000,131,173-176 ;Underwood 等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，293，281-288)。另外，它們顯著抑制在LPS、臭氧或菸草煙霧動物模型中的中性白細胞增多症和MMP-9的釋放。也存在一大批臨床前數據，所述數據突出了抑制肺中相關的p38激酶的潛在益處(Lee等人，Immunopharmacology, 2000,47,185-200)。從而，p38活化的治療性抑制在調節氣道炎症中可能是重要的。在各種疾病中，牽涉p38MAPK的途徑已被P.Chopra等人(Expert Opinion onInvestigation Drugs, 2008,17 (10), 1411-1425)綜述。據信,本發明的化合物能夠用來治療P38介導的疾病。比如:哮 喘、慢性或急性支氣管狹窄、支氣管炎、急性肺損傷和支氣管擴張症、肺動脈高壓、結核、肺癌、炎症，一般地(例如炎性腸病)、關節炎、神經炎症、疼痛、發熱、纖維化疾病、肺部障礙和疾病(例如，高氧肺泡傷害)、心血管疾病、缺血後再灌注損傷和充血性心カ衰竭、心肌病、卒中、缺血、再灌注損傷、腎再灌注損傷、腦水腫、神經外傷和腦創傷、神經變性疾病、中樞神經系統障礙、肝疾病和腎炎、胃腸道病症、潰瘍疾病、克羅恩病、眼疾病、眼科病症、青光眼、眼組織的急性傷害和眼外傷、糖尿病、糖尿病性腎病、皮朕-相關的病症、由於感染引起的肌痛、流感、內毒素性休克、毒性休克症候群、自身免疫性疾病、移植物排斥、骨再吸收疾病、多發性硬化、牛皮癬、溼疹、雌性/女性生殖系統障礙、病理學(但是非惡性的)病症，比如血管瘤(hemaginomas)、鼻咽的血管纖維瘤和骨缺血性壞死、良性的和惡性的腫瘤/瘤形成,包括癌、白血病、淋巴瘤、系統性紅斑狼瘡(SLE)，血管生成，包括瘤形成、出血、凝結、輻射損害和/或轉移。活性的TNF的慢性釋放能夠導致惡病質和食慾缺乏，且TNF能夠致死。TNF也牽涉於傳染病中。這些包括，例如，瘧疾、分支桿菌的感染和腦膜炎。除了其它之外，這些也包括下述病毒感染，比如HIV、流感病毒和皰疹病毒，包括單純性皰疹病毒類型-1 (HSV-1)、單純性皰疹病毒類型_2 (HSV-2)、巨細胞病毒(CMV)、水痘-帯狀皰疹病毒(VZV)、愛潑斯垣-巴爾病毒病毒、人類皰疹病毒-6 (HHV-6)、人類皰疹病毒-7 (HHV7)、人類皰疹病毒_8 (HHV-8)，假性狂犬病和鼻氣管炎。已知P38 激酶抑制劑已被G.J.Hanson (Expert Opinion onTherapeutic Patents,1997,7,729-733)、 J Hynes 等人，(Current Topicsin Medicinal Chemistry,2005,5,967-985)、C.Dominguez 等人(ExpertOpinion on Therapeutic Patents, 2005,15,801-816)和 L.H.Pettus&R.P.Wurtz (Current Topics in Medicinal Chemistry,2008,8,1452-1467)綜述。含有三唑吡啶模體的P38激酶抑制劑是現有技術中已知的，例如TO07/091152、W004/072072、W006/018727。

發明內容
本發明的化合物是p38促分裂原活化蛋白激酶("p38MAPK"、"p38激酶〃或〃p38〃)，包括p38a激酶的抑制劑，且是細胞因子和趨化因子產生包括TNF a和IL_8產生的抑制劑。它們具有在治療炎性疾病，特別是變應性的和非變應性的氣道疾病，更特別是梗阻性或炎性氣道疾病，比如慢性阻塞性肺疾病("C0PD")和哮喘中的許多治療應用。它們因此特別適合用於通過吸入、通過鼻或ロ進行肺遞送。發明詳述根據本發明提供式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽:
權利要求
1.式(1)化合物，或其藥學上可接受的鹽:
2.如權利要求1要求保護的化合物，其中Y是-O-或-S-。
3.如權利要求1或權利要求2要求保護的化合物，其中A是式(Va)任一方向的ニ價殘基；
4.如權利要求1-3中任ー項要求保護的化合物，其中-NH-A-Y-是具有立體有擇的式(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)或(J)之一的ニ價殘基， 其中Y是如關於式(I)所定義的:
5.如權利要求4要求保護的化合物，其中Y是-O-。
6.如權利要求4要求保護的化合物，其中-NH-A-Y-具有如在權利要求3中所定義的式(B)、(C)、(D)、(E)、(I)或(J)，且其中 Y 是-O-。
7.如權利要求1-6中任ー項要求保護的化合物，其中R4b是異丙基、環戊基或苯基，其任選被ー個或兩個選自C1-C6烷基、滷素和羥基的基團取代。
8.如權利要求1-6中任ー項要求保護的化合物，其中R4b是2，6-ニ氯苯基、2- ニ氯苯基或2-羥基苯基。
9.如權利要求1-6中任ー項要求保護的化合物，其中R3b是甲氧基甲基。
10.如前述權利要求中任ー項要求保護的化合物，其中R2是基團(IIIb)或(IIIc)，其中R7和R8獨立地是こ基或甲基；
11.如權利要求1-9中任ー項要求保護的化合物，其中R2是基團(IIIbl)或(IIIb2)。
12.藥物組合物，含有如在前述權利要求中任ー項要求保護的化合物以及ー種或多種藥學上可接受的載體。
13.如權利要求12要求保護的藥物組合物，所述藥物組合物適合於用於吸入的肺部給藥。
14.如權利要求1-11中任ー項要求保護的化合物,用於治療受益於抑制P38MAP激酶活性的疾病或病症。
15.如權利要求14要求保護的化合物，其中用於慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、繼發於藥物療法的氣道高反應性惡化或與肺動脈高壓有關的氣道疾病。
全文摘要
式(I)化合物是p38MAPK抑制劑，其作為抗炎劑治療尤其是呼吸性疾病，其中R1是式(IA)或(IB)或(IC)的殘基Y是-O-或-S(O)p-，其中p是0、1或2；A是具有5、6或7個環原子的任選取代的亞環烷基殘基，所述殘基稠合至苯環；R3b和R4b如在權利要求中所定義
文檔編號A61P29/00GK103140489SQ201180026836
公開日2013年6月5日 申請日期2011年6月9日 優先權日2010年6月10日
發明者M·B·范奈爾, C-K·吳 申請人:奇斯藥製品公司