雞胸腺素微球新劑型的製備方法

2023-05-26 10:21:56

專利名稱：雞胸腺素微球新劑型的製備方法
技術領域：
本發明屬於生物藥物的製備技術，特別涉及一種雞胸腺素微球新劑型的 製備方法。
背景技術：
胸腺肽是一組由胸腺上皮細胞分泌的多肽類激素。它能夠調節人和動物 的免疫功能，提高抗病能力，治療許多原發性和繼發性免疫缺陷病，同時還
能用於治療過敏反應和傳染病。1966年，Goldstein等報導了從小牛胸腺中初 步提純具有生物活性的牛胸腺素，以後從豬、綿羊，以及人胎胸腺中提取出 了胸腺肽。近年來，胸腺素作為一種免疫調節劑，已廣泛用於醫學臨床。
雞胸腺肽是從雞胸腺中提純具有生物活性的激素。研究表明，雞胸腺肽 在體外不僅能使脫E受體的淋巴細胞恢復其E受體的功能，、並能促進體外培養 的淋巴細胞增值;而且能增強雞的淋巴細胞增值能力，增加雞外周血中Y胸腺 素的含量。近年來，免疫抑制病大面積流行已經成了畜禽養殖業的主要威脅 之一。因此，雞胸腺肽等免疫調節因子受到了國內外學者的廣泛關注。在獸 醫臨床試驗中，雞胸腺肽在動物疫病防治方面也取得了滿意的效果。
目前，雞胸腺素都是以注射的途徑給藥有較好的治療效果，多者每天需 要注射1一2次，給養殖業主的使用帶來很多不便，因此將其製成飲水、口服 製劑便成為人們追求的目標。如果在此方面有所突破，將會產生巨大的社會 和經濟效益。但直接將這些生物藥物飲水、口服，由於胃腸道內酶的降解消 化及腸道的吸收屏障，使其利用度很低，治療效果較差。
因此，提供一種雞胸腺素微球新劑型的製備方法，有效防治各種雞病毒 性疾病，是該技術領域科研人員急需開發的新課題之一。

發明內容
本發明的目的是為克服已有技術的不足之處，提供一種製備簡單、應用 方便、效果顯著的雞胸腺素微球新劑型的製備方法，
一種雞胸腺素微球新劑型的製備方法，其特徵在於包括如下步驟 (l)將一定量的雞基因工程胸腺素溶解在水相緩衝溶液中，該溶液(A)
的pH值為2.5 — 7.0，雞基因工程胸腺素的含量為0.5 — 5.0毫克/毫升；(2) 將上述含雞胸腺素的酸性溶液(A)加入到親水親油平衡值(HLB) 為9《HLB《15的液態的非離子型表面活性劑溶液中，或雙親性油酯中，或他
們的混合液中；所述溶液(A)與這些表面活性劑，或雙親性油酯，或他們 的混合液的比例為l : 4至1:40;該兩種溶液在溫度5 — 3(TC下進行攪拌，使其 均勻的混合在一起，成為一種透明的溶液(B);
(3) 將溶液(B)加入至親水親油平衡值為0《HLB《9的液態的油相 中，或親油性乳化劑中，或油相與親油性乳化劑的混合液中，溶液(B)與其 的比例為l : l至l : 9，使這兩種溶液在溫度5 — 3(TC下攪拌混合，最終成為一 種透明的油相製劑(C)，在4一1(TC下保存；
(4) 為了保持溶液的穩定，加入一定量的穩定劑；穩定劑直接加入到所 述製備步驟(1)溶液中，或者所述的步驟(3)中的溶液中。
所述步驟(2)中的表面活性劑，或雙親性油酯，或他們的混合液採用以 下一種或兩種以上混合十甘油單辛酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、 吐溫80。
所述的攪拌速度為100 — 1800轉/分，攪拌時間為O. 4—4小時。 所述步驟(3)中的親油性溶液或乳化劑為甘油油酸酯、聚甘油-3-油 酸酯、聚乙二醇-6-甘油單油酸酯。
所述步驟(3)中的攪拌溫度為5 — 3(TC，攪拌速度為100 — 1800轉/分， 攪拌時間為0.4—4. O小時。
所述穩定劑選自海藻糖、牛血清白蛋白、雞蛋清蛋白和聚乙二醇的一種 或一種以上。
穩定劑的加入量為最終溶液的O. 1%_10%。 所述雞胸腺素為重組雞基因工程胸腺素和雞天然胸腺素。 本發明方法的有益效果是具有製備工藝簡單，容易實現，應用方便， 所需成本低等特點。該方法採用毒性小，口服安全的分散劑及油相等材料， 使雞胸腺素均勻的分散溶解到油相中，最終成為一種透明的雞胸腺素油相制 劑。採用該方法製成的油相製劑體外實驗表明，它在不同的pH (2-11)溶液 中，都能發生乳化作用，並且雞胸腺素基本上仍然包裹在油中而不進入水相。 因此在飲水、口服時，能比較好的抵抗胃腸道酶的降解作用，且容易吸收， 更好的發揮抗病毒藥效。採用該本發明的方法製成雞胸腺素微球可使胸腺 素的包埋率提高到60-95%，在人工胃液中釋放藥物小於10%，在人工腸液中 釋放藥物90%以上，可實現胸腺素的腸定向釋放。
具體實施例方式
以下結合實施例，對依據本發明提供的具體實施方式
詳述如下 實施例l
一種雞胸腺素微球新劑型的製備方法，其特徵在於具體實施步驟如下
(1) 在8ml pH為4.5的溶液中加入32.0 mg雞基因工程胸腺素，使其溶 解(A溶液)；
(2) 取聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯40.0ml，將A溶液加入攪拌混合
成48ml。攪拌速度500轉/分；時間3.0小時；溫度20°C (B溶液)；
(3) 取聚甘油-3-油酸酯152ml，將B溶液加入攪拌混合成200ml，攪拌速
度500轉/分，時間3.0小時，溫度20°C (C溶液)；
(4) 在C溶液加入500 mg海藻糖和500 mg雞蛋清蛋白；並混合均勻，存 放於冰箱中冷藏。
採用該本方法製成雞胸腺素微球，可使胸腺素的包埋率提高到85. 6%， 在人工胃液中2h內釋放藥物為38.9X，在人工腸液中釋放藥物85.6%，可實 現胸腺素的腸定向釋放。
實施例2 ，
一種雞胸腺素微球新劑型的製備方法，其特徵在於具體實施步驟如下
(1) 在10ml pH=3. 5的溶液中加入雞天然胸腺素16.0 mg和200 mg牛血 清蛋白，使其溶解(溶液A);
(2) 取吐溫80 14ml，十甘油單辛酸酯26ml，混合均勻，然後將溶液A
加入混合，攪拌均勻；攪拌速度1000轉/分；時間2. 5小時；溫度18°C (溶液B);
(3) 取甘油油酸酯150ml，將上述B溶液加入混合成200ml;攪拌速度
1000轉/分;時間2. 5小時;溫度18°C (C溶液);
(4) 在C溶液中加入IOO mg海藻糖，混合均勻，存 放於冰箱中冷藏，在4—l(TC下保存。
採用該本方法製成雞胸腺素微球，可使胸腺素的包埋率提高到90. 8%， 在人工胃液中2h內釋放藥物為35.9X，在人工腸液中釋放藥物88. 1%，可實 現胸腺素的腸定向釋放。
上述參照實施例對該雞胸腺素微球新劑型的製備方法進行的詳細描述， 是說明性的而不是限定性的，可按照所限定範圍列舉出若干個實施例，因此 在不脫離本發明總體構思下的變化和修改，應屬本發明的保護範圍之內。
權利要求
1. 一種雞胸腺素微球新劑型的製備方法，其特徵在於包括如下步驟(1)將一定量的雞胸腺素溶解在水相緩衝溶液中，該溶液(A)的pH值為2.5-7.0，雞胸腺素的含量為0.5-5.0毫克/毫升；(2)將上述含雞胸腺素的酸性溶液(A)加入到親水親油平衡值(HLB)為9≤HLB≤15的液態的非離子型表面活性劑溶液中，或雙親性油酯中，或他們的混合液中；所述溶液(A)與這些表面活性劑，或雙親性油酯，或他們的混合液的比例為1∶4至1∶40；該兩種溶液在溫度5-30℃下進行攪拌，使其均勻的混合在一起，成為一種透明的溶液(B)；(3)將溶液(B)加入至親水親油平衡值為0≤HLB≤9的液態的油相中，或親油性乳化劑中，或油相與親油性乳化劑的混合液中，溶液(B)與其的比例為1∶1至1∶9，使這兩種溶液在溫度5-30℃下攪拌混合，最終成為一種透明的油相製劑(C)，在4-10℃下保存；(4)為了保持溶液的穩定，加入一定量的穩定劑；穩定劑直接加入到所述製備步驟(1)溶液中，或者所述的步驟(3)中的溶液中。
2、 根據權利要求l所述的雞胸腺素微球新劑型的製備方法，其特徵在於 所述步驟(2)中的表面活性劑，或雙親性油酯，或他們的混合液採用以下一 種或兩種以上混合聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、吐溫80、十甘油單辛酸 酯。 ，
3、 根據權利要求l所述的雞胸腺素微球新劑型的製備方法，其特徵在於 所述步驟(3)中的親油性溶液或乳化劑為甘油油酸酯、聚甘油-3-油酸酯、 聚乙二醇-6-甘油單油酸酯。
4、 根據權利要求l所述的雞胸腺素微球新劑型的製備方法，其特徵在於 所述穩定劑選自海藻糖、牛血清白蛋白、雞蛋清蛋白和聚乙二醇的一種或一 種以上。
5、 根據權利要求l所述的雞胸腺素微球新劑型的製備方法，其特徵在於 所述穩定劑的加入量為最終溶液的O. 1% —10%。
6、 根據權利要求l所述的雞胸腺素微球新劑型的製備方法，其特徵在於 所述雞胸腺素為重組雞基因工程胸腺素和雞天然胸腺素。
全文摘要
本發明涉及一種雞胸腺素微球新劑型的製備方法，步驟如下(1)將雞胸腺素溶解在水相緩衝溶液中，該溶液(A)的pH值為2.5-7.0，雞胸腺素的含量為0.5-5.0毫克/毫升；(2)將上述含雞胸腺素的酸性溶液(A)加入到親水親油平衡值為9≤HLB≤15的液態的非離子型表面活性劑溶液中，或雙親性油酯中，或他們的混合液中混合成為溶液(B)；(3)將溶液(B)加入至親水親油平衡值為0≤HLB≤9的液態的油相中，或親油性乳化劑中，或油相與親油性乳化劑的混合液中，溶液(B)與其的比例為1∶1至1∶9，使這兩種溶液在溫度5-30℃下攪拌混合，成為油相製劑(C)；(4)加入穩定劑。本發明可使胸腺素的包埋率提高到60-95％，製備簡單，效果顯著。
文檔編號A61P37/00GK101297964SQ20081005336
公開日2008年11月5日 申請日期2008年5月30日 優先權日2008年5月30日
發明者古長慶 申請人:天津生機集團股份有限公司