取代的四氫β-咔啉的製備工藝的製作方法

2023-05-26 17:51:21 1

專利名稱：取代的四氫β-咔啉的製備工藝的製作方法
取代的四氫β-咔啉的製備工藝相關申請的交叉參考本申請對2009年5月27日提交的美國臨時專利申請61/181，652主張優先權益， 出於全部目的將該申請全文引入本文作為參考。1.領域本文提供了取代的四氫咔啉衍生物的合成工藝。特別地，本文提供了用於製備(S)-4-氯苯基6-氯-1-(4-甲氧基苯基)-3，4_ 二氫-IH-吡啶並[3，4_b]吲哚-2 (9H)-羧酸酯的工藝。2.背景取代的四氫β-咔啉衍生物已顯示具有生物學活性。參見國際公開號 W02005/089764、W02006/113703、W02008/127715 和 W02008/127714，其各自全文引入本文
作為參考。在國際專利申請號W02005/089764和W02006/113703中描述了取代的四氫β-咔啉衍生物的合成方法。雖然這些方法公開了取代的四氫咔啉衍生物的各種製備方法， 仍然需要替代的或改良的製備方法，特別是對大規模的、環保的生產而言。本申請中對任何文獻的引用，不應被解釋為承認此類文獻是本申請的現有技術。3.發明概述本文提供了取代的四氫咔啉衍生物的合成工藝。取代的四氫咔啉衍生物已顯示在抑制VEGF的生成中具有一定治療價值。參見國際專利申請號W02005/089764、 W02006/113703.W02008/127715 和 W02008/127714。本文提供了式(II)的化合物的製備工藝
權利要求
1.製備式(II)的化合物的工藝
2.如權利要求1所述的工藝，其中X是氯。
3.如權利要求1所述的工藝，其中R是被一個或多個選自如下的取代基取代的C1至C8 烷基滷素、羥基或C1至C8烷氧基。
4.如權利要求1所述的工藝，其中R是甲基。
5.如權利要求1所述的工藝，其中X是氯且R是甲基。
6.如權利要求1所述的工藝，其中所述第一溶劑混合物是水和溶劑的混合物，水溶劑的比例範圍是約1到約5%體積比。
7.如權利要求6所述的工藝，其中所述第一溶劑混合物的水溶劑的比例範圍是約2 到約5%體積比。
8.如權利要求7所述的工藝，其中所述第一溶劑混合物中的溶劑是甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、或其混合物。
9.如權利要求8所述的工藝，其中所述第一溶劑混合物中的溶劑是甲醇、乙醇、或其混合物。
10.如權利要求9所述的工藝，其中所述第一溶劑混合物中的溶劑是乙醇。
11.如權利要求1所述的工藝，其中所述第二溶劑混合物中的溶劑是水和溶劑的混合物，其中的溶劑是iftOAc、EtOAc, MTBE, MEK、DCM、DCE、甲苯、DMA、或其混合物。
12.如權利要求11所述的工藝，其中所述第二溶劑混合物中的溶劑是KOAc或MEK，或其混合物。
13.如權利要求12所述的工藝，其中所述第二溶劑混合物中的溶劑是MEK。
14.製備式(II)的化合物的工藝
15.如權利要求14所述的工藝，其中所述手性酸為約0.5當量。
16.如權利要求14所述的工藝，其中所述第一溶劑混合物的水乙醇的比例範圍是約 2到約5%體積比。
17.製備式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物的工藝
18.如權利要求17所述的工藝，其中所述第一溶劑混合物是水和溶劑的混合物，水 溶劑的比例範圍是約1到約5%體積比。
19.如權利要求18所述的工藝，其中所述第一溶劑混合物的水溶劑的比例範圍是約 2到約5%體積比。
20.如權利要求18所述的工藝，其中所述第一溶劑混合物中的溶劑是甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、或其混合物。
21.如權利要求20所述的工藝，其中所述第一溶劑混合物中的溶劑是甲醇、乙醇、或其混合物。
22.如權利要求21所述的工藝，其中所述第一溶劑混合物中的溶劑是乙醇。
23.如權利要求17所述的工藝，其中所述第二溶劑混合物中的溶劑是iftOAc、EtOAc, MTBE, MEK、DCM、DCE、甲苯、DMA、或其混合物。
24.如權利要求23所述的工藝，其中所述第二溶劑混合物中的溶劑是KOAc或MEK，或其混合物。
25.如權利要求M所述的工藝，其中所述第二溶劑混合物中的溶劑是MEK。
26.如權利要求1所述的工藝，其中式(I)的化合物是式(X)的化合物
27.如權利要求1所述的工藝，其中式(II)的化合物是
28.如權利要求1、15或18中任一項所述的工藝，其中所述手性酸是N-乙醯基-L-苯丙氨酸、(S) -2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸、(S) -2-(異丙氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸、 (S) -2-苯甲醯胺基-3-苯基丙酸、⑶-2- (4-氯苯甲醯胺基)-3-苯基丙酸、⑶-2- (4-甲氧基苯甲醯胺基)-3-苯基丙酸、(S)-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)丙酸、(S)-2-異丁醯胺基-3-苯基丙酸、(S)-3-苯基-2-(苯基磺醯胺基)丙酸、(S)-3-苯基-2- (三氟甲基)苯基磺醯胺基)丙酸、(S) -2- (4-甲氧基苯基磺醯胺基)-3-苯基丙酸、或(S)-244-甲基苯基磺醯胺基)-3-苯基丙酸。
29.如權利要求1、15或18中任一項所述的工藝，其中所述手性酸是N-乙醯基-L-苯丙氨酸。
30.如權利要求1所述的工藝，該工藝進一步包括通過將式(V)的化合物與溶劑化的鹼反應以製備式(IV)的化合物的步驟
31.如權利要求30所述的工藝，其中HB是適合與式(V)的化合物形成鹽的酸，例如鹽酸或乙酸，且所述溶劑化的鹼是氫氧化銨水溶液，其與乙酸乙酯或乙酸異丙酯形成混合物。
32.如權利要求30所述的工藝，該工藝進一步包括通過在合適的酸存在下在合適的溶劑中將式(VII)的化合物與式(VI)的化合物反應來製備式(V)的化合物的步驟
33.如權利要求32所述的工藝，其中所述合適的酸是鹽酸，所述溶劑是水或肚(^(3，且 HB'是鹽酸或乙酸。
全文摘要
本文提供了取代的四氫β-咔啉衍生物的改進合成工藝。特別地，本文提供了用於製備(S)-4-氯苯基6-氯-1-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氫-1H-吡啶並[3，4-b]吲哚-2(9H)-羧酸酯的改進工藝。式(I)
文檔編號A61K31/44GK102459263SQ201080033090
公開日2012年5月16日 申請日期2010年5月27日 優先權日2009年5月27日
發明者塔米爾·阿拉蘇, 尼爾·阿姆斯泰德, 彼得·承佑·黃, 穆英春, 齊紅彥 申請人:Ptc醫療公司