一組取代苯並雜環胺衍生物及其製備方法和作為impdh抑制劑的相關應用的製作方法
2023-05-26 06:09:56
一組取代苯並雜環胺衍生物及其製備方法和作為impdh抑制劑的相關應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一組取代苯並雜環胺衍生物及其製備方法和作為IMPDH抑制劑的相關應用。IMPDH(次黃嘌呤核苷酸脫氫酶)抑制劑在抗病毒、免疫抑制、抗腫瘤、抗菌及抗寄生蟲等方面均有良好的應用前景，本發明通過對以IMPDH為靶點的活性化合物的設計、合成與活性篩選研究，獲得式(I)所示的一類新結構的IMPDH抑制劑，為該類化合物作為抗病毒、抗腫瘤、免疫抑制等相關作用的藥物及其藥用組合物的開發應用奠定了基礎。
【專利說明】—組取代苯並雜環胺衍生物及其製備方法和作為IMPDH抑制劑的相關應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及一組取代苯並雜環胺衍生物及其製備方法，還涉及該取代苯並雜環胺衍生物作為次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(MPDH)抑制劑的相關應用，屬於生物醫藥領域。
【背景技術】
[0002]次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(INOSINEMONOPHOSPHATE DEHYDROGE NASE, IMPDH)是嘌呤核苷酸生物合成的關鍵酶，依賴煙醯氨腺嘌呤二核苷酸(NAD)，催化鳥嘌呤核苷酸從頭合成的限速步驟，將次黃嘌呤核苷酸(IMP)氧化為黃嘌呤核苷酸(XMP)。XMP隨後被GMP合成酶作用轉化為GMP。這是細胞生長和增殖的關鍵。除了少數原生動物寄生蟲外，IMPDH/GMP在每一個生物體內存在。抑制MPDH將導致抑制增殖和很多重要的胞內反應。人的MPDH包括兩種，I型(HIMPDH1)和II型(HMPDH2)，具有84%的同源性。研究表明，HMPDH2在增殖細胞內選擇性上調，在激活的外周淋巴細胞中顯著表達；在多數靜態細胞中HMPDHl表達佔主導，HMPDHl也被證明在血管生成中發揮關鍵作用。因此，頂PDH成為發現抗病毒、抗癌、免疫抑制等藥物的重要靶點。
[0003]IMPDH抑制劑基於其結合活性中心可分為MP點位和NAD點位兩類。所有抑制作用的機制是通過阻斷或通過IMP和NAD的點位構像改變，可以幹擾甚至終止底物活性過程。
[0004]可逆的和不可逆的IMP點位抑制劑中包括一些化合物及其單磷酸物，如利巴韋林(Hager P ff, Biochem Pharmacol 1995 ；49 (9): 1323 - 1329)，3-脫氮鳥昔(3-deazaguanosine) (Cook P D, J Am Chem Socl976,98 (6): 1492 - 1498.；Streeter D G,Biochem Pharmacol 1976,25 (21):2413 - 2415.),咪唑立賓(mizoribine) (Hager P ff, Biochem Pharmacol 1995 ；49 (9):1323 - 13 2 ；KerrKM, Biochemistryl997, 36(43):13365 - 13373.)，6-氯嘌呤核苷(6-chloropurineriboside) (Antonino L C, Biochemistryl994, 33 (7): 1760 - 1765.)和 2-乙烯肌苷(2-vinylinosines) (Pal S，Bioorg Med Chem2002,10(11):3615 - 3618.；Nair V, ClinMicrobiol Rev2001, 14(2):382 - 397.)等。利巴韋林已用於治療呼吸道合胞病毒感染，與α -幹擾素合用治療C肝。咪唑立賓已被用於批准器官移植排斥、類風溼關節炎、原發性腎病症候群、狼瘡性腎炎、皮肌炎和自身免疫性皮膚病。與IMPDH複合物X射線晶體結構表明，6-氯嘌呤核苷磷酸或2-乙烯肌苷磷酸，均表現抑制劑與酶Cys331共價鍵的形成。
[0005]以祀點為NAD結合點位的抑制劑，如噻唑羧氨核苷(tiazofurin) (De ClercqE.Clin Microbiol Rev2001, 14(2):382 - 397.；Minakawa N, Curr Med Cheml999 ；
6 (7): 615 - 628.)是NAD+的非競爭性IMPDH抑制劑，具有抗增殖和抗病毒活性，它的硒類似物顯示體內外抗腫瘤活性。硒唑核苷(selenazole-nucleoside) (Jayaram HN, Biochem Pharmacol1983 ；32 (17):2633 - 2636.；Streeter D G, Biocheml Biophys ResCommunl983, 115(2):544 - 550.)體外有抗DNA和RNA病毒活性。苯甲醯氨核苷通過其活性代謝物醯氨腺嘌呤二核苷酸顯示其抑制活性，與MPDH催化過程的NAD+競爭。[0006]黴酹酸(Mycophenolic acid,MPA)不需要激活且適合在NAD結合位點的煙醯氨端。通過基於MPA等結合模式的結構基礎的藥物設計，已經得到了系列MPDH抑制劑，如通過服類連接的化合物 VX-497 (Merimepodib), VX-148 和 AVN944 等(Lizbeth Hedstrom.Chem.Rev.2009, 109，2903 - 2928)，進一步結構修改產生了含有噁唑吲哚、氰基吲哚、吡啶吲哚、異喹啉和吖啶酮等結構類型的IMPDH抑制劑。
[0007]MPA能夠誘導淋巴細胞壞死，抑制腫瘤細胞生長。一系列黴酚酸腺嘌呤核苷酸，顯示了更強的抗白血病效果和誘導細胞分化的能力，是有前景的治療慢性粒細胞白血病的候選藥物(Sonja B Braun-Sand, Future Med.Chem.2010, 2(1):81-92 ；Rejman D, J Med Chem, 2006, 49(16):5018-5022.)。SAHA(Suberoylanilide hydroxamicacid)能夠同時抑制MPDH和HDAC，用於治療皮膚T細胞淋巴瘤(Liqiang Chen, J MedChem, 2007, 50，6685-6691)。AVN944是特異性的非競爭性MPDH抑制劑，有望成為有前景的前列腺癌治療藥物。AVN944與吉西他濱合用用於胰腺癌的治療已進入臨床試驗(FlorykD, Int J Cancer, 2008, 123(10):2294-2302.)。
[0008]VX-497是一個抗病毒候選化合物，在對B型肝炎病毒、人巨細胞病毒、呼吸道合胞病毒、1-型單純皰疹病毒、腦心肌炎病毒、委內瑞拉馬腦脊髓炎病毒的體外細胞實驗中，VX-497的抗病毒活性均強於利巴韋林。VX-497與幹擾素合用的實驗中，也顯示出比利巴韋林與幹擾素合用更好的效果，其對C肝的治療已經進入臨床應用。
[0009]MPDH抑制劑還應用於免疫抑制、抗菌和抗寄生蟲藥物的研究。MPA的前藥黴酚酸酯應用於實體器官的移植。VX-497、VX-148等還用於免疫抑制疾病的治療研究，有希望成為理想的侯選藥物。
[0010]在以MPDH為靶點 的藥物研究中，本發明證實，一系列新的具有苯-噁唑基的衍生物具有很強的MPDH抑制活性，並顯示有抗病毒(C0X-B3)作用、抗腫瘤作用(肝癌細胞、人肺腺癌細胞)作用和免疫抑制作用。本發明所述化合物及其作用，迄今為止未見有國內外相關文獻的報導。發展針對頂PDH的新藥物將為臨床提供更有效的新型抗病毒、抗癌和免疫抑制等治療藥物。
【發明內容】
[0011]本發明的目的是提供一組取代苯並雜環胺衍生物及其製備方法和作為次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑的相關應用。
[0012]為達到上述目的，本發明採用如下技術方案來實現:
[0013]一組苯並五元或苯並六元不飽和雜環胺化合物或其藥學上可接受的鹽，具有通式I所示的結構:
[0014]
R1
士、——(CH2)JNCmHnR
通式I
[0015]式中:[0016]X，Y, Z分別各自為C、N、O或S，T為C、N、O、S或不存在；
[0017]R1代表:氫、滷素、羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；
[0018]R2代表:氫、取代或未取代的C1-C12飽和或不飽和烴基、醯基或磺醯基，或不存在；
[0019]R代表:氫、氰基、取代或未取代的C1-C12飽和或不飽和烴基、C1-C12烷氧基或芳基氧基、C1-C12燒硫基或芳基疏基、氣基、取代的氣基、橫酸基、橫酸基、取代或未取代的單環至三環的芳香基、取代或未取代的雜環基；其中，
[0020]所述的雜環基選自五或六元單環雜環基、五或六元環的雙環雜環基或三環雜環基;
[0021]所述的雜環基中含有1-3個雜原子；
[0022]所述的雜原子是N、0或S ;
[0023]j = 0-1, m = 0-3, η = 0-6, j, m 和 η 可相同也可以不同。 [0024]在本發明中，優選的，所述的五元單環雜環基選自取代或不取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基或三唑基。
[0025]在本發明中，優選的，所述的六元單環雜環基選自取代或不取代的哌啶基、吡啶
基、吡喃基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
[0026]在本發明中，優選的，所述的雙環雜環基選自取代或不取代的吲哚基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並吡喃基、硫苯並吡喃基、喹啉基、噌啉基、吲唑基、苯並噁二唑基或苯並噻二唑基。
[0027]在本發明中，優選的，所述的三環雜環基選自取代或不取代的蒽基、二苯並呋喃
基、二苯並噻吩基、吖啶基或吩噻嗪基。
[0028]進一步的，本發明還提供了一種製備通式I所示化合物的方法，按以下反應方程
式進行:
[0029]
【權利要求】
1.具有如通式I所示結構的苯並五元或苯並六元不飽和雜環胺化合物或其藥學上可接受的鹽，
2.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述的五元單環雜環基選自取代或不取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基或三唑基。
3.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述的六元單環雜環基選自取代或不取代的哌啶基、吡啶基、吡喃基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
4.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述的雙環雜環基選自取代或不取代的吲哚基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並吡喃基、硫苯並吡喃基、喹啉基、噌啉基、吲唑基、苯並噁二唑基或苯並噻二唑基。
5.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述的三環雜環基選自取代或不取代的蒽基、二苯並呋喃基、二苯並噻吩基、吖啶基或吩噻嗪基。
6.製備如權利要求1-5任一項所述化合物的方法，其特徵在於，按以下反應方程式進行:
7.如權利要求6所述的方法，其特徵在於，所述通式I化合物的藥學上可接受的鹽由通式I化合物與酸反應製備得到，所述的酸選自無機酸或有機酸，其中，所述無機酸優選鹽酸、氫溴酸或硫酸；所述有機酸優選乙酸、三氟乙酸、乳酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、苯甲酸、甲磺酸或對甲苯磺酸。
8.—種藥物組合物，其特徵在於，包括作為活性成分的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
9.權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在作為MPDH抑制劑製備抗病毒藥物、抗腫瘤藥物或免疫抑制藥物中的應用。
10.權利要求8所述的藥物組合物在作為MPDH抑制劑製備抗病毒藥物、抗腫瘤藥物或免疫抑制藥物中的應用 。
【文檔編號】A61K31/404GK103992310SQ201410204281
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2014年5月14日 優先權日:2013年5月14日
【發明者】李卓榮, 張大軍, 李玉環, 王輝強, 仲兆金, 王真, 吳林韜, 彭宗根 申請人:中國醫學科學院醫藥生物技術研究所