一種6‑羥基託品酮的製備方法與流程
2023-05-26 19:58:01
一種6-羥基託品酮的製備方法技術領域本發明屬於藥品製備工藝領域，具體涉及一種6-羥基託品酮的製備方法。
背景技術：
6-羥基託品酮，化學名6-羥基-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-酮(6-Hydroxy-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-one，CAS：5932-53-6)是一種醫藥中間體，主要用於合成託烷類生物鹼如消旋山莨菪鹼，其結構式如下：它的合成是利用Robinson-Schopf縮合反應進行的，原料2，5-二甲氧基-2，5-二氫呋喃在酸性水溶液中水解獲得羥基丁二醛，然後羥基丁二醛與甲胺、丙酮二羧酸進行Robinson-Schopf縮合生成6-羥基託品酮。此方法為6-羥基託品酮的經典合成方法，國內外文獻報導也大都採用此路線。但是到目前為止，國內外文獻報導的6-羥基託品酮合成，收率普遍很低在35％左右，純度也不高，而且反應時間較長，大概需要2天時間，不利於工業化生產。
技術實現要素：
本發明的目的就是針對上述現有技術的不足，而提供一種反應時間相對較短、收率較高的6-羥基託品酮的製備方法。本發明實現上述目的所採用的技術方案是：一種6-羥基託品酮的製備方法，所述方法包括以下步驟：1)2，5-二甲氧基-2，5-二氫呋喃和3moL/L的鹽酸溶液混合加熱至40-50℃，反應7-9小時；所用2，5-二甲氧基-2，5-二氫呋喃、鹽酸摩爾比為2∶9；該步驟涉及反應式如下：2)向反應液中加入甘氨酸、丙酮二羧酸、醋酸鈉，攪拌下用飽和碳酸鈉溶液調節反應液pH至5-6，升溫至45-55℃反應10-15小時，然後再升溫至65-75℃反應1-2小時；其中所用甘氨酸、丙酮二羧酸、醋酸鈉與1)步驟中的2，5-二甲氧基-2，5-二氫呋喃的摩爾比為5∶4∶16.9∶2；該步驟涉及反應式如下：3)反應結束後，反應液降溫至20-30℃，加入飽和碳酸鈉溶液中和至pH至7-8，氯仿萃取4次，合併氯仿層，然後用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾；濾液蒸餾回收氯仿，蒸餾完畢後的殘餘物中加入丙酮攪拌降溫至-10-0℃結晶，過濾洗滌乾燥得產品6-羥基託品酮。本發明採用上述方案所帶來的有益效果是：本發明在不增加原料成本的前提下，提高反應溫度，縮短了反應時間，間接地降低了生產成本；產品收率大幅增加，提高了經濟效益。具體實施方式下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護範圍並不僅限於此：實施例1：本發明的一種6-羥基託品酮的製備方法包括以下步驟：1)將2，5-二甲氧基-2，5-二氫呋喃26g(0.2mol)和3mol/L的鹽酸溶液300mL加入到1000mL三口反應瓶中，攪拌加熱至45℃，反應8小時；2)然後向反應液中加入甘氨酸37.5g(0.5mol)，丙酮二羧酸58.4g(0.4mol)，醋酸鈉138.6g(1.69mol)，攪拌，用飽和碳酸鈉溶液調節反應液pH至6，升溫至50℃反應15小時，然後再升溫至70℃反應2小時；3)反應結束後，降溫至25℃，加入飽和碳酸鈉溶液中和反應液pH至7，氯仿萃取(萃取4次，每次用氯仿150mL)，合併氯仿層，然後用飽和氯化鈉溶液200mL洗滌一次，用無水硫酸鈉乾燥2小時，過濾，濾液蒸餾回收氯仿，蒸餾完畢後的殘餘物中加入丙酮100mL攪拌冷卻至-5℃結晶5小時，過濾洗滌乾燥得6-羥基託品酮20.5g，總收率66.0％。實施例2：本發明的一種6-羥基託品酮的製備方法包括以下步驟：1)將2，5-二甲氧基-2，5-二氫呋喃130g(1mol)和3mol/L的鹽酸溶液1500mL加入到5000mL三口反應瓶中，攪拌加熱至40℃，反應7小時；2)然後加入甘氨酸187.5g(2.5mol)，丙酮二羧酸292g(2mol)，醋酸鈉693g(8.45mol)，攪拌，用飽和碳酸鈉溶液調節反應液pH至5，升溫至45℃反應10小時，然後再升溫至65℃反應1小時；3)反應結束後，降溫至20℃，加入飽和碳酸鈉溶液中和反應液pH至8，氯仿萃取(萃取4次，每次用氯仿750mL)，合併氯仿層，飽和氯化鈉溶液1000mL洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥2小時，過濾，濾液蒸餾回收氯仿，蒸餾後的殘餘物中加入丙酮500mL攪拌冷卻至-10℃結晶5小時，過濾洗滌乾燥得6-羥基託品酮103.8g，總收率66.9％。實施例3：本發明的一種6-羥基託品酮的製備方法包括以下步驟：1)將2，5-二甲氧基-2，5-二氫呋喃65g(0.5mol)和3mol/L的鹽酸溶液750mL加入到3000mL三口反應瓶中，攪拌加熱至50℃，反應9小時；2)然後加入甘氨酸93.8g(1.25mol)，丙酮二羧酸146g(1mol)，醋酸鈉346.5g(4.22mol)，攪拌，用飽和碳酸鈉溶液調節反應液pH至6，升溫至55℃反應12小時，然後再升溫至75℃反應1.5小時；3)反應結束後，降溫至30℃，加入飽和碳酸鈉溶液中和反應液pH至8，氯仿萃取(萃取4次，每次用氯仿370mL)，合併氯仿層，飽和氯化鈉溶液500mL洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥2小時，過濾，濾液蒸餾回收氯仿，蒸餾後的殘餘物中加入丙酮250mL攪拌冷卻至0℃結晶5小時，過濾洗滌乾燥得6-羥基託品酮52g，總收率66.8％。