4-羧基苯基視黃醯胺基乙醇合物及其製備方法和藥物組合物的製作方法
2023-05-25 23:33:01 1
專利名稱：4-羧基苯基視黃醯胺基乙醇合物及其製備方法和藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類視黃素藥物化合物，4-羧基苯基視黃醯胺基乙醇合物(簡稱 4-CPRE)及其製法和藥物組合物與其在癌化學預防和/或治療、其在皮膚病的應用。鑑於視黃素藥物的代表視黃醇有維生素(維持視力、生長、生殖和上皮完整)等的生物活性和作用；其代謝物視黃酸有較強的癌細胞誘導分化新作用機制(逆轉異常或癌變細胞使其「改邪歸正」)和有別於常規的細胞毒類抗癌藥「毒殺」機制，是治療和預防癌前病變、癌症及皮膚病的有效藥物，但其作為癌化學預防藥，需要較長時間和較大量使用時，其固有的視黃素過多症等不良反應凸顯出來，影響癌症高危人群和某些皮膚病較長期使用。為了使視黃素藥物揚長避短，決定以視黃酸為先導物對其進行大量的結構修飾、藥理研究與毒理比較及臨床應用研究，希望發現視黃素過多症等不良反應減少或減輕，藥效保持或提高的新化合物，並將其研發為癌症高危(癌前病變)人群和某些皮膚病較長期使用的新藥。通過檢索、綜合與分析國內外大量研究文獻，發現 4-羧基苯基視黃醯胺(N- (4-carboxy phenyl) retinamide)簡稱4-CPR，化學結構為
EP 0009777或1978年10月07日德國專利DE^43811等，是國內外研究較多的一個候選新藥。但是，4-CPR作為新藥開發時存在一些缺憾(1)其理化性質不穩定影響藥物質量控制和實用性因其屬於視黃素類化合物，如同視黃素的醇、醛、酸和絕大多數衍生物一樣，怕光、怕熱、怕空氣和怕潮溼，易產生氧化物、聚合物和順反異構化物，按照現代新藥審批，其凸顯雜質過多、純度過低、有效期較短影響質量控制等，影響未來的工業化生產、儲運和上市；⑵其藥物晶型及晶型與藥物的溶解度(水溶性和脂溶性)和藥物穩定性都無研究，影響其選擇最佳的生物利用度、藥效和穩定性；C3)其臨床適應症較少影響其應用價值和市場推廣。 為此，我們綜合分析國內外的前期研究的文獻信息，決定對4-CPR化合物的穩定性、晶型、臨床適應症等進行深入研究與改進、創新設計與拓展。發明了 4-羧基苯基視黃醯胺基乙醇合物及其製備方法和藥物組合物與用途。 本發明是在深入研究4-CPR化學時意外發現4-(PR與乙醇反應容易以氫鍵形式形成4-羧基苯基視黃醯胺基乙醇合物(簡稱4-CPRE或4-CPR乙醇合物)；4-CPR乙醇合物包括4-CPR的氮原子或醯胺氧原子或羧酸及氮原子和醯胺氧原子分別與乙醇羥基醇合； 其中確認以氮上氫原子或醯胺氧原子及氮上氫原子和醯胺氧原子分別與乙醇羥基以氫鍵
背景技術：
CAS號為74193-17-2，見1980年04月16日歐洲專利
發明內容方式並以等分子比例醇合為4-CPRE，其屬於異類分子間氫鍵形成的直鏈或環狀的位置異構體；其化學易製備性、溶解度和穩定性比4-CPR及其與乙醇以共價鍵形成的羧酸乙酯或乙基叔醯胺的同系物都好。其次，剖析4-CPREd化學結構，發現其由視黃酸即維生素A代謝產物和對氨基苯甲酸即維生素Bx與乙醇即飲品酒精併合(即「雜交」)而成的化合物，其化學結構新穎且有特點；根據藥物化學 併合原理和生物學雜交理論，預測其生物活性應具有「雜交優勢」，其在體內應為主動吸收和轉運，其代謝產物的毒性會很低。4-CPRE與4-CPR和其他視黃素藥物比較，其理化性質顯著穩定其能防止或降低後兩者在儲運中的過氧化物、各順式異構體、聚合物、水解產物等副產物雜質的形成，使藥用有關物質從2 5%降低到 98. 5% ；有效期從 (2年增長到5年；此發明在降低雜質、提高質量、延長有效期等方面效果顯著。由於4-CPRE為難溶性固體有機藥物，並存在多種晶型，各晶型存在不同的穩定性和溶解度，從未有人研究與報導過。本發明還提供不同的結晶形態和將這些結晶形態進行超微粉碎。經研究發現4-CPRE有5種晶型，其中含有II型的IV型或V型的晶型和兩者的納米超微粉是優選的原料藥固態成分，它們的穩定性和溶解度優於I型或III型的晶型，其中納米超微粉的溶解度更大，有利於提高生物利用度和藥效，並降低用藥劑量等。本發明還提供各種晶型和納米微粉化的製備方法及其4-CPRE的藥物組合物和相應劑型及其製備使用方法。臨床前研究及臨床試用證明4-CPRE作用機制有別於細胞毒類抗癌藥「毒殺」 機制；其較先導物等同類藥毒副作用顯著降低，小鼠一次口服的LD50:先導物4. 5g/Kg， 4-CPRE 7. 6g/Kg ；並保持了抑制癌發生和發展的活性及皮膚病治療效果。本發明還提供4-CPRE用於預防或逆轉治療癌前病變中的細胞輕、中、重度異型增生(或稱不典型增生)，包括癌前病變的腸息肉管狀腺瘤上皮輕度異型增生、子宮頸異型增生、外陰白色病損、消化道黏膜異型增生、骨髓異型增生、口腔白斑、角化性皮膚癌前病變寸。本發明還提供4-CPRE用於逆轉治療基底細胞癌、上皮癌(皮膚癌鮑文病、鱗癌)、 宮頸癌、膀胱癌、乳腺癌、食管癌、軟骨肉瘤、白血病、肺癌、腸癌、單核細胞癌等。本發明還提供4-CPRE用於治療皮膚角化症、毛囊角化症、魚鱗癬、扁平苔蘚、痤瘡、毛髮紅糠疹、面部單純糠疹、皮膚光化性皮炎和衰老、牛皮癬輔助治療等皮膚病。本發明提供一類藥物化合物，該類化合物是視黃醇的衍生物，在此命名為中文名4_羧基苯基視黃醯胺基乙醇合物(簡稱4-CPR乙醇合物)；HiI^ :N- (4-carboxy phenyl) retinamide with ethenol ( ■禾爾 4—CPRE；)。該類化合物具有以下結構通式結構
Π HOCH2CH3
_」η 其中 η = 1 或 8
本發明還包括，4-羧基苯基視黃醯胺基乙醇合物的異構體，結構如下位置異構體(IV型)位置異構體(V型)
權利要求
1.-種4-羧基苯基視黃醯胺基乙醇合物，結構如下
2.權利要求1的4-羧基苯基視黃醯胺基乙醇合物的異構體，結構如下
3.權利要求1的4-羧基苯基視黃醯胺基乙醇合物的結晶形態。
4.權利要求3的結晶形態，是IV型結晶形態，其特徵在於，(1)IV型差熱 DSC 譜Til73. 5士5°C、Tpl84士6°C 峰(簡稱 IV 峰)和 Till3±3°C、 Tpl25士5°C峰(簡稱II峰，為乙醇合物乙醇所致的假多晶型)；峰形Tpl25士5°C峰為圓滑 (鼓包形)寬峰。Tpl84士6°C峰多為寬峰或肩峰(當多晶型時)。統稱IV型單晶型，為穩定晶型，證明是單晶型，可單獨獲得。(2)IV型紅外光譜與數據KBr片波長cnT1，數據表如下.3396，3300-3050(分子間締合醇 0…H 伸縮振動),2929, 2655, 2538,1930(965 倍頻)， 1798(885 倍頻)，1687，1660，1555，1595，1529，1515，1406，1360，1320，1310，1288，1257， 1159，1128，1080(醇 C-O 伸縮振動)，1080，1043，960，951，885，858，820，771，694，600，544， 510。(3)IV型粉末X-射線衍射譜與數據峰位與d值和1/10值
5.權利要求3的結晶形態，是V型結晶形態，其特徵在於， V型晶型的描述與鑑定(1)V型晶型差熱 DSC 譜Til87 士 10°C、Tpl96 士 6°C 峰(簡稱 V峰)和 Till3 士 3°C、 Tpl25士5°C峰(簡稱II峰，為乙醇合物所致的假多晶型)，統稱V型單晶型，為亞穩定晶型， 也證明是單晶型，可單獨獲得。峰形Tpl25士5°C峰為圓滑(鼓包形)寬峰。Tp 196士6°C 峰多為尖峰或寬峰或肩峰。(2)、V型晶型紅外光譜與數據KBr片波長cnT1紅外光譜比較和DSC鑑定的同類晶型樣品峰位、峰型和指紋區相似。 紅外數據表如下3645(游離伯醇O-H伸縮振動，寬峰)，3440，3400，3300-3050(分子間締合醇O-H-N 伸縮振動)，2918，2536，2366，1780，1687，1665，1595，1560，1530，1514，1490，1404，1360， 1320，1310，1280，1257，1159，1140，1126，1080(醇 C—0...伸縮)，1043，960，951，877，858，771,694,600,544,507ο(3) V型晶型粉末X-射線衍射譜與數據峰位與d值和1/10值編號 123456789
6.權利要求3的結晶形態，是III型結晶形態，其特徵在於，(I)III型晶型的差熱DSC譜見附圖
7 ;Tp 152士3°C、Ti 150士2°C，DSC的峰形為II峰+III峰+V峰；(2)111型晶型的紅外光譜見附圖8 ；KBr片波長cnT13400(締合醇羥基)，3276，3109(未締合的游離 N-H)，3045，2927，2819，2540，1685， 1597，1529，1406，1360，1308，1257，1159，1128，1043，960，858，771，694，544 ；游離羥基吸收峰3600消失；(3) III型晶型的粉末X-射線衍射譜見附圖9。
7.權利要求3的結晶形態的納米超微粉，其特徵在於，顆粒度為10 10000納米超微粉。
8.含有權利要求1的4-羧基苯基視黃醯胺基乙醇合物的藥物組合物。
9.權利要求1的4-羧基苯基視黃醯胺基乙醇合物的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟將黃色的4-CPR固體加入95%乙醇0. 005 0. 8M(0. 31 45ml)，溫度在-18 80°C 攪拌反應30 60分鐘，固體由亮黃色完全變為血紅色，過濾，95%乙醇洗滌3次，避光、自然乾燥至恆重，得血紅色粉末狀終產物4-CPRE。
10.權利要求1的4-羧基苯基視黃醯胺基乙醇合物在製備治療和預防疾病的藥物中的應用，其中所述疾病，選自宮頸上皮異型增生，口腔白斑，消化道黏膜異型增生，外陰白色病損，子宮頸異型增生，角化性皮膚癌前病變及其皮膚癌，結腸息肉管狀腺瘤上皮輕度異型增生，基底細胞癌，皮膚癌，鮑文病、鱗癌，急性早幼粒性白血病，膀胱癌，皮膚角化症、毛囊角化症、魚鱗癬、扁平苔蘚、尋常痤瘡、毛髮紅糠疹、面部單純糠疹、皮膚光化性皮炎和衰老、 牛皮癬輔助治療等皮膚病。
全文摘要
本發明涉及4-羧基苯基視黃醯胺基乙醇合物及其製法和藥物組合物與用途，其結構式如下所示。
文檔編號C07C231/12GK102260186SQ201110117918
公開日2011年11月30日 申請日期2011年5月9日 優先權日2011年5月9日
發明者劉海寧, 劉瑞文, 同琴, 吳素珍, 張毅 申請人:北京吉科特科技有限責任公司