他汀類藥物與5-甲基四氫葉酸的組合物及其用途的製作方法

2023-06-12 03:44:16 2

專利名稱：他汀類藥物與5-甲基四氫葉酸的組合物及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種含有他汀類調脂藥物和5-甲基四氫葉酸的組合物，及其在製備治療高脂血症或血脂異常相關疾病中的用途。本發明屬於藥學領域。
背景技術：
他汀類調脂藥物是目前治療高膽固醇血症的首選藥物。經口服吸收後，他汀類藥物的水解產物在體內競爭性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶-羥甲戊二醯輔酶A還原酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝臟，結果使血清總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平降低，其降低TC能力為20 30%，降低LDL-C能力為30 35%，中度降低血清甘油三酯(TG)水平和增高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。流行病學研究證實，TC水平的升高和冠心病死亡的危險度成正相關:TC 5.2mmol/L患者為10.7%,較前者高一倍。因此，有效降低血脂(尤其 是膽固醇)可延緩甚或逆轉動脈粥樣硬化、預防冠心病。常見的他汀類藥物有:阿託伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(1vastatin)、氟伐他汀(f Iuvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)、柏伐他汀(bervastatin)、美伐他汀(mevastatin)等。他汀類藥物使用中最常見的不良反應是引起肝轉氨酶升高，其發生率約為0.5
2.0%。不同的他汀類藥物引起肝酶輕度升高的發生率相似，且呈劑量依賴性，發生機制和臨床意義並不明確。隨著他汀類調脂藥物劑量的增加，不良反應的危險性也隨之上升，大劑量他汀治療會導致許多患者的肝酶水平超過正常上限的3倍以上。比如當阿託伐他汀的劑量由40mg增加至SOmg時，轉氨酶水平超過正常上限3倍以上的患者比例由0.6%上升至2.3%。肌病是他汀類藥物引起的少見但嚴重的不良反應，發生率約1%。，依次表現為肌痛、肌炎直至橫紋肌溶解。他汀類藥物引起肌肉症狀或肌病是呈劑量依賴性的，減少用藥劑量，患者肌痛症狀和肌酶升高能顯著減輕或消失。血脂代謝異常對大多數患者來說，是伴隨終身的疾病，需要長期服用藥物。對於冠心病高危人群和極高危人群，需要他汀的強化治療，而低密度脂蛋白的降低與他汀類藥物呈劑量依賴性。這無疑會使更多的患者必須接受大劑量他汀的治療，甚至聯合其它調脂藥物，這些都增加了患者出現轉氨酶升高和肌病等風險。目前臨床上解決他汀類藥物副作用的主要辦法是減少他汀藥物的用量或停藥。現有的他汀類藥物組合物，如「含有瑞舒伐他汀或匹伐他汀和B族維生素的藥物組合物」(授權公告號CN100502870C)，「含阿託伐他汀的降血脂組合物及其用途」(授權公告號CN1274302C)等也是通過減少他汀藥物用量達到降低副作用的風險，但需要大劑量和/或長期應用他汀類藥物時所帶來的副作用問題目前尚無有效解決辦法。5-甲基四氫葉酸(L-甲基葉酸，5-MTHF)是葉酸在體內的活化形式，參與人、動物和植物細胞中一些重要的生化合成反應，特別是甲基化反應(一碳單位循環)和DNA合成後的修飾。5-甲基四氫葉酸的鈣鹽作為藥物可用作葉酸拮抗劑(如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等)的解毒劑；用於預防甲氨蝶呤過量或大劑量治療所引起的嚴重毒性作用；也可用於葉酸缺乏所引起的巨幼紅細胞性貧血的治療；與5-氟尿嘧啶合用，用於治療晚期結腸癌、直腸癌；預防和治療阿爾茨海默病(老年痴呆症)。另外，每日補充400或SOOyg的5-甲基四氫葉酸鹽或相應的葉酸，可以增加肌肉蛋白質的合成，並且增進肌肉力度和圍度，這對於預防和治療肌痛、肌病等具有一定的意義。5-甲基四氫葉酸用於預防和治療肝功異常相關疾病，特別是與他汀類藥物組合用於治療和預防長期和/或大劑量應用他汀類藥物導致轉氨酶升高、肌病等的副作用，尚無相關報導。

發明內容
本發明的目的是克服他汀類調脂藥物臨床應用存在的不足，提供一種更為高效安全調節血脂的藥物組合物，這種高效體現在調節血脂方面的協同增效作用，安全體現在降低他汀類藥物大劑量和/或長期應用所導致的轉氨酶升高、肌病等副作用。為實現上述目的，本發明採用以下技術方案:一種藥物組合物，包括:(1)0.1mg IOOmg他汀類調脂藥物及其活性藥用前體、活性代謝產物、鹽類或酯類中的一種；(2)0.1mg 5mg的5_甲基四氫葉酸及其鹽類中的一種；(3)藥劑學上可接受的載體。本發明提供的藥物組合物優選:(I) Img 80mg的他汀類調脂藥物中的一種；(2) 0.4mg 1.2mg的5_甲基四氫葉酸；和(3)藥劑學上可接受的載體。在本發明中，他汀類藥物是阿託伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、伊伐他汀、尼伐他汀、柏伐他汀、美伐他汀中的一種。優選由以下含量的組分作為活性成分的藥物組合物:其中他汀類藥物選自阿託伐他汀(5mg 80mg)、匹伐他汀(0.5mg 4mg)、辛伐他汀(5mg 80mg)、瑞舒伐他汀(5mg 40mg)、洛伐他汀(5mg 80mg)、氟伐他汀(IOmg 80mg)、普伐他汀(5mg 40mg)。本發明提供的藥物組合物中，所述他汀類調脂藥物是阿託伐他汀，含量為5mg 80mg ；5-甲基四氫葉酸含量為0.4mg 1.2mg。本發明提供的藥物組合物中，所述他汀類調脂藥物是匹伐他汀，含量為0.5mg 4mg ；5-甲基四氫葉酸含量為0.4mg 1.2mg。本發明提供的藥物組合物中，所述他汀類調脂藥物是辛伐他汀，含量為5mg 80mg ；5-甲基四氫葉酸含量為0.4mg 1.2mg。本發明提供的藥物組合物中，所述他汀類調脂藥物是瑞舒伐他汀，含量為5mg 40mg ；5-甲基四氫葉酸含量為0.4mg 1.2mg。本發明提 供的藥物組合物中，所述他汀類調脂藥物是洛伐他汀，含量為5mg 80mg ；5-甲基四氫葉酸含量為0.4mg 1.2mg。
本發明提供的藥物組合物中，所述他汀類調脂藥物是氟伐他汀，含量為IOmg 80mg ；5-甲基四氫葉酸含量為0.4mg 1.2mg。本發明提供的藥物組合物中，所述他汀類調脂藥物是普伐他汀，含量為5mg 40mg ；5-甲基四氫葉酸含量為0.4mg 1.2mg。應當理解本發明提供的藥物含量不是對本發明的限制，而是對本發明的優選，通常情況下，在該含量範圍內，該藥物能夠對患病個體產生有效的治療效果。患病個體是指患有疾病的獨立存在的生命體，在本發明中，生命體尤指人類。應當理解，現有技術中，人類藥用含量或藥用含量範圍可與哺乳動物，如大鼠、小鼠等，進行換算以得出適合相應動物適用的藥用含量或含量範圍。我們在研究中發現，5-甲基四氫葉酸與他汀類藥物聯合應用能夠降低他汀類藥物長期應用所造成肝轉氨酶升高的副作用，在調節血脂方面具有協同增效的作用，效果優於單用他汀類藥物或者減量使用他汀類藥物，對個別案例他汀造成的肌病副作用也有改善效
果O因此，本發明還提供上述藥物組合物在製備預防、治療及延緩高脂血症或血脂異常相關疾病中的應用；其中相關疾病包括冠心病、心絞痛、心肌梗死、急性冠狀動脈症候群、腦卒中、短暫性缺血發作、小動脈性腎硬化症、腹主動脈瘤、非酒精性脂肪肝等。該藥物組合物的劑型包括但不限於普通片劑、雙層片 劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的PH依賴型膠囊、口服液、膜劑或貼劑，應該特別指出的是，將含有他汀類調脂藥物、5-甲基四氫葉酸的組合物製成片劑或膠囊。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可製成普通口服製劑，包括普通片齊 、普通膠囊、顆粒劑等，製成片劑時所述可藥用載體包括有助於將活性化合物配製成藥用製劑的賦形劑和輔藥，如澱粉、微晶纖維素、無機鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、氯化鈉、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物，屬於本領域常識。本發明提供的組合物中的化合物在相同的製劑中可以同時施與患病個體，也可分別地相繼施與患病個體。若是相繼施與患病個體，則第二個(或附加的)活性成分施與的延遲不應當導致活性成分聯合帶來的有益效果的損失。若是同時施與患病個體，組合物中的化合物可以混合存在於同一個藥物製劑形式中，也可以以同樣的製劑形式分別獨立存在。若是以同樣的製劑形式分別獨立存在，則組合物可以變通的以「組合藥盒」形式存在。「組合藥盒」是一種盒狀容器，內置一種或多種劑量形式的藥物組合，及其使用說明書。 本發明製劑可以同時使用或以任何順序順次使用，最佳的以同時使用。上述同時使用中包括以固定組合和非固定組合，最佳的以固定組合使用。本發明製劑可以每天服用一次或兩次或三次，或者以緩釋或控釋方式每天或隔天或間隔數日服用一次。本發明的有益效果是:本發明提供了一種組合物及其在製備調節血脂藥物中的應用，該組合物可以提高他汀類調脂藥物的療效，在降低長期和/或大劑量應用他汀類藥物所產生的轉氨酶升高、肌病等副作用方面顯著優於單用他汀類調脂藥，而毒性不增加。另外還可以使患者服藥方便，降低醫療費用，提高患者的依從性。其藥理作用的實驗支持詳見以下具體實施方式
。下面結合具體實施方式
對本發明做進一步說明，並非對本發明的限定，凡依照本發明內容進行的任何本領域的等同替換，均屬於本發明的保護範圍。
具體實施例方式實施例1.阿託伐他汀40mg/5-甲基四氫葉酸0.8mg片的製備配方組成:
權利要求
1.一種藥物組合物,包括: (1)0.1 1OOmg他汀類調脂藥物及其活性藥用前體、活性代謝產物、鹽類或酯類中的一種； (2)0.1mg 5mg的5-甲基四氫葉酸及其鹽類中的一種； (3)藥劑學上可接受的載體， 其中他汀類調脂藥物選自阿託伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、伊伐他汀、尼伐他汀、柏伐他汀、美伐他汀。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於:所述的他汀類調脂藥物選自阿託伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀。
3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特徵在於:所述的阿託伐他汀含量為5mg 80mg,辛伐他汀含量為5mg 80mg,匹伐他汀含量為0.5mg 4mg,普伐他汀含量為5mg 40mg,洛伐他汀含量為5mg 80mg,氟伐他汀含量為IOmg 80mg,瑞舒伐他汀含量為5mg 40mgo
4.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於:所述5-甲基四氫葉酸的含量是0.4mg 1.2mg。
5.權利要求1 4中任一項所述的藥物組合物,其特徵在於:所述藥物組合物的製藥劑型為口服製劑，包括片劑、膠囊劑或顆粒劑。
6.權利要求1 4中任一項所述的藥物組合物在製備用於高脂血症或血脂異常相關疾病藥物中的用途。
7.權利要求1 4中 任一項所述的藥物組合物在用於預防、治療長期和/或大劑量使用他汀類藥物轉氨酶升高或肌病等副作用中的用途。
8.根據權利6所述的用途，其特徵在於:所述的血脂異常相關疾病，尤指冠心病、心絞痛、心肌梗死、急性冠狀動脈症候群、腦卒中、短暫性缺血發作、小動脈性腎硬化症、腹主動脈瘤、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎等。
全文摘要
本發明涉及一種0.1～100mg他汀類調脂藥物中的一種、0.1～5mg的5-甲基四氫葉酸和藥劑學上可接受的載體組成的藥物組合物。本發明還提供上述藥物組合物在製備高脂血症或血脂異常相關疾病藥物中的應用。本發明的優點是該藥物組合物可提高他汀類調脂藥物的療效，在降低長期和/或大劑量應用他汀類藥物所產生的轉氨酶升高、肌病等副作用方面顯著優於單用他汀類調脂藥，而毒性不增加，另外還可以使患者服藥方便，降低醫療費用，提高患者的依從性。
文檔編號A61P9/10GK103230592SQ201310121630
公開日2013年8月7日 申請日期2013年4月7日 優先權日2013年4月7日
發明者白潔, 陳光亮, 張磊, 徐希平, 田敏卿, 王濱燕, 徐欣, 王存芳, 於多 申請人:深圳奧薩醫藥有限公司