N-乙醯苯胺類陽離子化合物在局部神經阻滯藥物中的應用的製作方法

2023-06-19 09:10:16 3

N-乙醯苯胺類陽離子化合物在局部神經阻滯藥物中的應用的製作方法
【專利摘要】N-乙醯苯胺類陽離子化合物在製備局部神經阻滯藥物中的應用。該陽離子化合物是一種季銨鹽化合物，結構如（Ⅰ）所示，式中的X為滷素原子。該化合物單獨使用，可具有安全性好和神經阻滯效果強等特點，能夠在生物體內發揮可逆和持久的局部麻醉作用，可作為長效的和/或實現選擇性阻滯的局部麻醉藥物或鎮痛藥物使用。特別是由該化合物與其它局部麻醉藥物組成的組合物，在進行神經阻滯時，更能具有起效快、效力強、作用時間長、對神經損傷小等顯著的特點。
【專利說明】N-乙醯苯胺類陽離子化合物在局部神經阻滯藥物中的應用

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種N-乙醯苯胺類陽離子化合物在製備局部神經阻滯藥物中的應 用。該化合物至少可作為單獨使用的局部麻醉藥物或鎮痛藥物，且安全性良好，特別是與臨 床上使用的其它局部麻醉藥物聯合使用時，能具有更持久的局部神經阻滯協同效果。

【背景技術】
[0002] 局部麻醉藥（Local anesthetics，局麻藥）是一類在保持病人或動物清醒的情況 下，能在用藥局部可逆地阻斷感覺神經衝動發生與傳遞，引起局部組織痛覺消失的藥物。局 麻藥的作用與神經細胞或神經纖維的直徑大小及神經組織的解剖特點有關。一般規律是神 經纖維末梢、神經節及中樞神經系統的突觸部位對局麻藥最為敏感，細神經纖維比粗神經 纖維更易被阻斷。對無髓鞘的交感、副交感神經節後纖維在低濃度時可顯效。對有髓鞘的 感覺和運動神經纖維則需高濃度才能產生作用。對混合神經產生作用時，首先消失的是持 續性鈍痛(如壓痛)，其次是短暫性銳痛，繼之依次為冷覺、溫覺、觸覺、壓覺消失，最後發生 運動麻痺。局部麻醉藥物的作用機制，目前公認的是阻斷神經細胞膜上的電壓門控性Na+通 道，使傳導阻滯，產生局麻作用。
[0003] 目前，臨床上所有的局部麻醉藥物均為不帶有電荷的分子，它們對於組織和細胞 具有一定的滲透能力，其作用會隨著藥物從給藥部位擴散而迅速消失。若需要獲得長效的 局部麻醉作用，需要提高用藥的劑量；而提高劑量也只能適當延長作用時間，仍然不能獲得 理想的長效局部麻醉效應。目前臨床上常用的長效局部麻醉藥物作用時間普遍不超過8小 時。
[0004] 局部麻醉藥物中一般都含有至少一個非醯胺類叔N原子，若再對其進行一次烷基 取代能得到相應的季銨鹽。烷基化使整個分子具有電荷，從而不易穿過細胞膜。如對利多 卡因的叔N原子再進行一次乙基化，將得到被稱為QX-314的季銨鹽(式II )，與QX-314相 似，QX-222 (式III)也是早期報導過的一種季銨鹽。在特定的條件下，QX-314與QX-222能 產生局部麻醉效果，但QX-314的活性顯著高於QX-222。因此關於QX-314的文獻報導遠多 於 QX-222。

【權利要求】
1. 如式（I )所示結構的N-乙醯苯胺類陽離子化合物在製備局部神經阻滯藥物中的應 用，
式中的X為滷元素。
2. 如權利要求1所述的應用，其特徵是式（I )結構中的X為溴或氯。
3. 如權利要求1或2所述的應用，其特徵是由式（I )化合物與臨床使用的其它局部麻 醉藥物共同組成的具有局部神經阻滯效果和鎮痛作用的組合物。
4. 如權利要求3所述的應用，其特徵是所述的其它局部麻醉藥物為布比卡因、利多卡 因、羅哌卡因、丁卡因中的任一種，或是這些化合物的鹽類化合物中的任一種。
5. 如權利要求3或4所述的應用，其特徵是所述組合物中式（I )化合物與其它局部麻 醉藥物的組合比例是：式（I )化合物的濃度為0. 5~55. 7毫摩爾/升，其它局部麻醉藥物的 濃度為〇.66~74毫摩爾/升。
【文檔編號】A61K31/167GK104382890SQ201410688865
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2014年11月26日 優先權日:2014年11月26日
【發明者】張文勝, 楊俊 , 劉進, 唐磊, 柯博文, 尹芹芹 申請人:四川大學華西醫院