作為蛋白激酶抑制劑的化合物和組合物的製作方法

2023-06-11 20:42:41 3

/>其中n選自0、1和2；m選自0、1和2；Y1選自N和CR5；其中R5選自氫和C1-6烷基；Y2選自O和S；R1選自氫和C1-6烷基；R2選自氫和C1-6烷基；R3選自氫、滷代基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素取代的C1-6烷基和滷素取代的C1-6烷氧基；R4選自-NR5C(O)R6和-C(O)NR5R6；其中R5選自氫和C1-6烷基；其中R6選自C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10雜芳基-C0-4烷基、C3-10環烷基-C0-4烷基和C3-10雜環烷基-C0-4烷基；其中R6的任意芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被1-3個基團取代，所述基團選自滷代基、羥基、-NR5R5、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素取代的C1-6烷基、滷素取代的C1-6烷氧基C5-10雜芳基C0-4烷基、C3-8雜-環C0-4烷基和C3-8雜-環C0-4烷氧基；其中R6的任意雜芳基或雜環烷基取代基任選被1-3個獨立地選自C1-6烷基和羥基-C1-6烷基的基團取代；R7選自氫、滷代基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素取代的C1-6烷基、滷素取代的C1-6烷氧基、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10雜芳基-C0-4烷基、C3-10環烷基-C0-4烷基和C3-10雜環烷基-C0-4烷基。2.權利要求l的化合物，其具有式(Ia)結構:seeoriginaldocumentpage3其中n選自0和1;Y1選自N和CH;Y2選自O和S;R1選自氫和C1-6烷基；R2選自氫和C1-6烷基；R3選自氫、卣代基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卣素取代的C1-6烷基和滷素取代的C^烷氧基；R4選自-NR5C(0)R6和-C(0)NR5R6;其中Rs選自氫和C1-6烷基；且其中R6選自C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10雜芳基-Co-4烷基、C3-10環烷基-C0-4烷基和C3-10雜環烷基-C0-4烷基；其中R6的任意芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被1-3個基團取代，所述基團選自卣代基、羥基、-NR5R5、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素取代的C1-6烷基、滷素取代的C1-6烷氧基C5-10雜芳基C0-4烷基、C3-8雜-環C0-4烷基和C3-8雜-環C0-4烷氧基；其中R6的任意雜芳基或雜環烷基取代基任選被1-3個獨立地選自C1-6烷基和羥基-C1-6烷基的基團取代。3.權利要求2的化合物，其中R2選自氫和甲基；且R3選自曱基和甲氧基。4.權利要求3的化合物，其中R4選自-NHC(0)R6和-C(0)NHR6;其中R6選自任選被l-3個基團取代的苯基，所述基團選自三氟甲基、二甲基-氨基、咪唑基、嗎啉代基、嗎啉代基-曱基、派，秦基、派溱基-甲基和吡咯烷基-甲氧基；其中所述的咪唑基、派溱基、哌喚基-曱基任選被選自曱基、乙基和羥基-乙基的基團取代。5.權利要求4的化合物，選自N-[4-(4-乙基-哌溱-l-基甲基)-3-三氟曱基-苯基]-4-曱基-3-[3-甲基-3-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-脲基]-苯甲醯胺；4-甲基-3-[3-甲基-3-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-脲基]-N-(4-哌嗪-l-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-苯甲醯胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{4-甲基-3-[3-甲基-3-(711-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-脲基1-苯基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺；N-[4-甲基-3-(2-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基-乙醯氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺；N-(3-咪唑-l-基-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-[3-甲基-3-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-脲基]-苯甲醯胺；N-(4-甲基-3-[3-甲基-3-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-脲基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺；4-(2-甲基-咪唑-l-基)-N-W-甲基-3-[3-甲基-3-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-脲基1-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺；N-(4-甲基-3-[3-甲基-3-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-脲基]-苯基)-4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲醯胺；N-{4-甲基-3-[3-甲基-3-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-脲基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-l-基曱基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺；N-{4-甲基-3-[3-甲基-3-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-脲基]-苯基)-4-嗎啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺；N-{4-甲基-3-[3-甲基-3-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-脲基]-苯基}-3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基-苯曱醯胺；N-{4-甲基-3-[3-甲基-3-(711-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-脲基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺；4-(4-乙基-哌溱-l-基)-N-(4-甲基-3-[3-甲基-3-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-脲基]-笨基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺；N-{4-甲基-3-[3-甲基-3-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-脲基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺；3-二甲基氨基-N-{4-甲基-3-[3-甲基-3-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-脲基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺；4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-N-(4-甲基-3-[3-甲基-3-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-脲基l-苯基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺；3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-{4-甲基-3-[3-甲基-3-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-脲基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺；4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-[3-甲基-3-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-脲基]-苯甲醯胺；3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-{4-甲基-3-[3-曱基-3-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-脲基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺；N-{4-甲基-3-[3-甲基-3-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-脲基]-苯基)-3-哌喚-l-基-5-三氟甲基-苯甲醯胺；N-{4-甲基-3-[3-甲基-3-(7H-吡咯並[2,3-司嘧咬-4-基)-脲基]-苯基}-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺；N-{3-甲氧基-5-[3-甲基-3-(7H-吡咯並[2，3-(1]嘧啶-4-基)-脲基]-苯基}-3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲醯胺；N-{3-甲氧基-5-[3-甲基-3-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-脲基卜苯基}-3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺；4-(4-乙基-哌溱-l-基甲基)-N-P-甲氧基-5-[3-甲基-3-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-脲基]-苯基〉-3國三氟甲基-苯甲醯胺；N-{3-甲氧基-5-[3-甲基-3-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-脲基卜苯基}-4-(4-甲基-哌漆-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺；和N-{3-曱氧基-5-[3-甲基-3-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-脲基l-苯基)-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺。6.藥物組合物，包含治療有效量的權利要求l的化合物和可藥用的賦形劑。7.治療動物的其中抑制激酶活性可預防、抑制或改善該疾病的病理學和/或症候學的疾病的方法，該方法包括給予所述動物治療有效量的權利要求l的化合物。8.權利要求7的方法，其中的激酶選自Abl、Bcr-Abl、Bmx、BTK、b-RAF、c-RAF、CSK、cSRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKa、IKKp、JNKlal、JNK2a2、Lck、Me"MKK4、MKK6、p70S6K、PAK2、PDGFRa、PKA、PKCa、PKD2、ROCK-II、Ros、Rskl、SAPK2a、SAPK2β、SAPK3、SAPK4、SGK、Syk、Tie2和TrkB。9.權利要求l的化合物在製備藥物中的用途，所述的藥物用於在動物中治療其中激酶Abl、Bcr誦Abl、Bmx、BTK、b-RAF、c-RAF、CSK、cSRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKa、IKKβ、JNKlal、JNK2a2、Lck、Met、MKK4、MKK6、p70S6K、PAK2、PDGFRa、PKA、PKCa、PKD2、ROCK國II、Ros、Rskl、SAPK2a、SAPK2β、SAPK3、SAPK4、SGK、Syk、Tie2和TrkB的活性對該疾病的病理學和/或症候學有作用的疾病。全文摘要本發明提供了一類新的化合物、包含這類化合物的藥物組合物和使用這類化合物來治療或預防與激酶活性異常或失控有關的疾病或紊亂、特別是涉及Abl、Bcr-Abl、Bmx、BTK、b-RAF、c-RAF、CSK、cSRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKα、IKKβ、JNK1α1、JNK2α2、Lck、Met、MKK4、MKK6、p70S6K、PAK2、PDGFRα、PKA、PKCα、PKD2、ROCK-II、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SAPK4、SGK、Syk、Tie2和TrkB激酶異常激活的疾病或紊亂的方法。文檔編號C07D471/04GK101175753SQ200680016132公開日2008年5月7日申請日期2006年5月10日優先權日2005年5月13日發明者A·納格勒,N·S·格雷,任平達,義劉,沈臺輔,遊書力申請人:Irm責任有限公司